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生物活性黄酮槲皮素的前药设计与合成研究

作　者: 伍贤学
导　师: 成丽
学　校: 四川大学
专　业: 有机化学
关键词: 槲皮素黄酮前药氨基甲酸酯槲皮素氨基酸氨基甲酸酯三光气结构修饰
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

槲皮素(Quercetin)是广泛分布于许多食用和药用植物比如洋葱、茶叶、苹果、银杏等中的一类黄酮类化合物。大量研究文献表明,槲皮素是一种极强的天然抗氧化剂,具有许多重要的生理活性,如心血管保护、抗癌、抑制神经功能衰退等作用。大量动物实验和有限的人体研究提示极差的水溶性和药代动力学性质是导致口服槲皮素吸收差或生物利用度低的重要原因。这严重阻碍了槲皮素的临床开发应用。因此,通过对槲皮素进行结构修饰,设计并合成水溶性增强和药代动力学性质显著改善的槲皮素衍生物,对槲皮素的临床开发应用具有重要的意义。但迄今为止,此类研究报道较少。本文根据口服槲皮素生物利用度低的原因,从商品化的槲皮素和内源性生物小分子氨基酸出发,以三光气(BTC)为辅助试剂,设计并合成了一系列具有前药潜力的槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物。本文首先研究了分别以氯甲酸酯和异氰酸酯为中间体的两种构建槲皮素氨基甲酸酯策略的可行性。结果表明,BTC 难以对槲皮素氯甲酰化,异氰酸酯可以和槲皮素进行很好的偶合,以异氰酸酯为中间体的策略是基于BTC 辅助构建槲皮素氨基甲酸酯的优选策略。本文选择了以内源性的L-氨基酸作为起始物,通过对其进行酯化保护羧基、异氰酸酯化以及同部分保护槲皮素的3ˊ-OH 进行偶合反应获得关键的中间产物,再对中间产物催化氢解脱保护便成功获得了一系列适于用作前药的目标产物,并以IR、1H NMR、ESI-MS 和元素分析进行表征。同时建立了一条槲皮素结构修饰新策略。该策略以BTC 为异氰酸酯化试剂、以氨基酸为起始反应物,具有实验步骤简短、实验条件温和、无需特殊试剂、切实可行等优点,对促进槲皮素的临床应用具有重要的实践意义,也可供其他黄酮类化合物结构修饰参考。

全文目录

中文摘要  7-8
英文摘要  8-10
第一章槲皮素研究文献综述  10-36
  1.1 概述  10-12
    1.1.1 存在  10-11
    1.1.2 槲皮素的化学结构及其主要糖苷  11
    1.1.3 槲皮素的物理性质  11-12
  1.2 槲皮素及其结合代谢产物的药理学及临床研究  12-15
    1.2.1 抗氧化作用  13
    1.2.2 心血管保护作用  13
    1.2.3 抗癌作用  13-14
    1.2.4 抗炎作用  14
    1.2.5 抗过敏作用  14
    1.2.6 抗溃疡及胃保护作用  14
    1.2.7 毒副作用  14
    1.2.8 槲皮素的结合代谢产物的药理作用  14
    1.2.9 小结  14-15
  1.3 槲皮素及其糖苷的药代动力学研究  15-19
    1.3.1 引言  15
    1.3.2 槲皮素及其糖苷的药代动力学研究  15-18
      1.3.2.1 吸收和生物利用度  15-17
      1.3.2.2 分布  17
      1.3.2.3 代谢  17-18
      1.3.2.4 消除  18
    1.3.3 小结  18-19
  1.4 槲皮素的化学研究  19-27
    1.4.1 引言  19
    1.4.2 槲皮素衍生物的合成  19-25
    1.4.3 槲皮素的构效关系研究  25-27
  1.5 结语  27
  参考文献  27-36
第二章论文选题  36-40
  2.1 引言  36
  2.2 前人工作小结  36-38
  2.3 本文工作设想和主要研究内容  38
  参考文献  38-40
第三章槲皮素氨基甲酸酯两种合成策略的比较研究  40-48
  3.1 引言  40-41
  3.2 以氯甲酸酯中间体合成槲皮素氨基甲酸酯或碳酸酯的探索  41-43
    3.2.1 合成路线(Scheme 3.2)  41
    3.2.2 实验部分  41-43
      3.2.2.1 仪器和试剂  41-42
      3.2.2.2 槲皮素氨基甲酸酯或碳酸酯的合成  42-43
  3.3 以异氰酸酯为中间体合成槲皮素的氨基甲酸酯衍生物的探索  43-44
    3.3.1 合成路线(Scheme 3.3)  43
    3.3.2 实验部分  43-44
      3.3.2.1 仪器和试剂  44
      3.3.2.2 苯基异氰酸酯的合成  44
      3.3.2.3 槲皮素苯基氨基甲酸酯的合成  44
  3.4 结果和讨论  44-46
  3.5 小结  46
  参考文献  46-48
第四章槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物的设计和合成研究  48-66
  4.1 槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物的合成路线设计  48-49
  4.2 槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物的合成  49-58
    4.2.1 合成路线  49-51
      4.2.1.1 中间体的合成  49-50
      4.2.1.2 部分保护槲皮素氨基酸酯氨基甲酸酯衍生物的合成  50-51
      4.2.1.3 槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物的合成(Scheme 4.6)  51
    4.2.2 实验部分  51-58
      4.2.2.1 仪器和试剂  52
      4.2.2.2 中间体的合成  52-54
      4.2.2.3 部分保护槲皮素氨基酸酯氨基甲酸酯衍生物的合成  54-57
      4.2.2.4 槲皮素氨基酸氨基甲酸酯衍生物(8)的合成  57-58
  4.3 结果与讨论  58-63
    4.3.1 设计  58-60
    4.3.2 合成  60-62
    4.3.3 波谱分析  62-63
  4.4 小结  63-64
  参考文献  64-66
第五章全文总结  66-68
发表文章  68-69
致谢  69-70
附录:部分化合物谱图  70-90
声明  90

生物活性黄酮槲皮素的前药设计与合成研究

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