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MIF和TNF-A启动子区基因多态性与胃癌易感性

作　者: 臧静
导　师: 王凯娟
学　校: 郑州大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 胃癌 基因多态性 家系研究 交互作用
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


背景和目的胃癌(gastric cancer)是常见的恶性消化道肿瘤之一,其死亡率是继肺癌之后的第二位,在中国胃癌是第三位常见肿瘤。胃癌的发病机制与多种因素有关,常见的因素有:幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori,H.pylori)、遗传因素、环境因素、饮食、社会经济状况等。在中国人群中的H.pylori的感染率达到60%以上,但是在所有的H.pylori感染者中只有不到3%的人最终发展为胃癌,这说明胃癌的发生还和感染因素之外的其他因素有关。近年来,多项研究结果显示胃癌与炎性因子基因多态性有关,对炎性因子基因多态性、家族聚集性和种族差异等方面的研究说明遗传因素在胃癌的致病机理方面有着重要的作用。巨噬细胞转移抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)和肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosis factor-α,TNF-α)作为两种重要的炎性因子,它们的基因多态性和很多疾病易感性有关,但其和胃癌关系的研究报道尚不多见。通过家系研究分析胃癌的家族聚集性及胃癌的遗传易感性随着家庭成员亲属关系的变化而变化的报道亦不多见。研究MIF及TNF-A启动子区基因多态性和胃癌遗传易感性的关系,为胃癌的病因学研究提供线索,一方面可对胃癌进行更准确的分子分型诊断,另一方面可能为治疗预后分析提供实验依据。本次研究通过在胃癌病例家系及相应对照家系不同亲属成员中MIF和TNF-A各基因型的分布,及其与幽门螺杆菌感染在胃癌发生中的交互作用,揭示胃癌发生过程中遗传因素的作用,探讨并验证炎性因子基因多态性与我国胃癌遗传易感性的关系。方法本研究采用家系研究的方法,在河南省胃癌高发区新乡和新安两个县共四个乡(镇)进行整群抽样,胃癌病例家系是由先证者本人及一级与二级亲属成员组成,共296人;对照家系共319人,搜集两组家系人群的基线资料,所有研究对象既往无糖尿病、系统性红斑狼疮、关节炎、炎性肠病等自身免疫性疾病史。抽取研究对象外周静脉血-80℃超低温保存备用。利用所有研究对象外周静脉血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-restriction fragment lengthpolymorphisn,PCR-RFLP)实验方法,通过琼脂糖凝胶电泳和聚丙烯酰胺凝胶垂直电泳检测MIF基因-173位点、TNF-A基因-238位点的单核苷酸多态性;用卡方检验比较各基因型在胃癌病例家系成员和对照家系成员间及其一级与二级亲属成员中的分布频率;采用酶联免疫吸附试验法(Enzyme linked immunosorbentassay,ELISA)检测上述人群的H.pylori感染情况并运用卡方检验比较H.pylori感染率在一级与二级亲属间的分布差异;运用LDA软件对TNF-A-308及TNF-A-238进行连锁不平衡(Linkage disequilibrium,LD)分析;采用相乘模型判断MIF-173、TNF-A-238的基因多态性和H.pylori感染是否存在交互作用,似然比检验用于分析交互是否存在统计学意义。结果1.通过对MIF-173和TNF-A-238多态性位点基因型分布与胃癌关系的分析可知,MIF-173C/C基因型是胃癌的危险因素,OR值为2.59(95%CI:1.27～5.26)、比较其在胃癌病例一级亲属和对照一级亲属间的分布,OR值分别是8.20(95%CI:2.34～28.68)和2.08(95%CI:0.57～7.57),说明危险性随着研究对象血缘关系的疏远而减弱;TNF-A-238G/A基因型与是胃癌易感性不存在关联,TNF-A-238A/A基因型在本次研究中并没有被发现。2.TNF-A-238的基因多态性在胃癌病例家系和对照家系间的分布差异无统计学意义。对TNF-A-308和TNF-A-238两个基因位点的基因型联合分析可知,六种联合基因型中GA/GG、AA/GG、和AA/GA三种联合基因型对胃癌的危险度都大于1,在病例家系和对照家系比较的OR值分别为2.07(1.34～3.21)、4.49(2.74～7.33)、4.98(1.76～14.01)。3.H.pylori感染是胃癌的危险因素,病例和对照比较其OR值在一级亲属间为1.96(95%CI:1.26～3.01),在二级亲属间为0.94(95%CI:0.49～1.81),危险性随着血缘关系的疏远而减弱。4.MIF-173和TNF-A-238两位点基因多态性与H.pylori感染情况的交互作用分析,结果显示H.pylori感染和TNF-A-238位点突变基因型交互后可以增加罹患胃癌的发病风险,而和MIF-173位点突变基因型交互后不能增加胃癌的发病风险。结论1.MIF-173位点C/C基因型是胃癌的危险因素,并与胃癌的关系随着家庭成员血缘关系的疏远而逐渐减弱。2.联合基因型GA/GG、AA/GG和AA/GA是胃癌的危险基因型,携带这三种联合基因型的人群罹患胃癌的风险高于正常人群。3.H.pylori感染受遗传因素和(或)家族内传播的影响,随亲属关系降低感染率降低,是胃癌的危险因素。4.H.pylori感染与TNF-A-238位点基因多态性协同增加胃癌发生的危险性。

全文目录


中文摘要  4-7
Abstract  7-11
正文部分 MIF和TNF-A启动子区基因金矿性与胃癌易感性  11-47
  前言  11-14
  材料与方法  14-25
  结果  25-35
  讨论  35-41
  参考文献  41-47
综述部分 慢性炎症在肿瘤形成机制中作用的研究进展  47-61
  正文  47-55
  参考文献  55-61
附录  61-67
  主要英文缩写  61-63
  表格索引  63
  图片索引  63-65
  攻读学位期间发表的相关论文及所获奖励  65-67
  后记  67

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 胃肿瘤
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