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甲氧头孢中间体的合成研究及头孢替坦前体探索

作　者: 王影
导　师: 金宁人；赵德明
学　校: 浙江工业大学
专　业: 化学工艺
关键词: 甲氧头孢中间体 头孢替坦前体 合成与探索 7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-MAC 7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯7-DTMC 二苯基重氮甲烷DPM
分类号: TQ465
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


本文简述了β-内酰胺类抗生素中头孢菌素的发展概况,介绍了头孢替坦及前体的合成路线,重点综述了以7-ACA为原料化学合成甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)及合成过程中的其它中间体,以及关键原料二苯基重氮甲烷(DPM)和对甲基苯硫氯(TSC)的合成路线和方法。在合成技术上,对合成DPM的各种氧化剂进行了系统研究,开发出以双氧水为氧化剂高效、清洁的制备DPM的创新工艺;研究了以7-ACA与5-MMT为原料,在溶剂中通过亲核取代合成基础中间体7-AMCA及用DPM进行羧基保护合成中间体7-DAMC等工艺;经过以7-DAMC为原料三条不同氨基保护路线合成7-MAC的探索试验及筛选比较,建立了合成氨基保护中间体7-DTMC的数学模型;同时探索了使用7-MAC为原料合成头孢替坦前体的工艺路线。研究结果表明:1)成功开发了以双氧水为氧化剂合成DPM的清洁生产工艺,通过正交试验优化后制得纯度94.25%收率90.83%DPM;2)7-ACA在乙酸溶剂中以甲磺酸催化剂得到收率为73.93%、纯度为97.15%的7-AMCA,而使用DPM进行羧基保护获得纯度达97.93%、收率48.72%的7-DAMC;3)合成7-MAC以TSC或芳香醛对7-DAMC氨基进行保护的路线为优选,用TSC对氨基保护合成的中间体7-DTMC,经回归正交组合设计的优化试验后,分别制得纯度97%、收率78%的7-DTMC以及收率为63.51%的7-MAC;4)头孢替坦前体的合成路线应选择7-MAC为原料与溴乙酰溴的缩合水解工艺路线为佳。本文成功研究了以7-ACA和5-MMT为原料经6步反应化学合成关键中间体7-MAC的过程,总收率达17.7%,优化了制备过程中关键原料和部分中间体合成的工艺条件,特别是对污染较重的步骤进行了改进,为工业化生成打下了坚实的基础。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-12
第一章 绪论  12-16
  1.1 前言  12-14
  1.2 研究内容  14-15
  1.3 研究方法及课题来源  15-16
第二章 文献综述  16-30
  2.1 引言  16-18
  2.2 甲氧头孢菌素制备技术  18-20
    2.2.1 以天然头孢菌素为原料采用微生物法合成甲氧头孢菌素  18-19
    2.2.2 以7-ACA为原料采用化学法引入甲氧基以合成甲氧头孢菌素  19-20
  2.3 头孢替坦的制备  20-21
  2.4 甲氧头孢关键中间体7-MAC的合成研究及进展  21-28
    2.4.1 以7-DAMC为原料合成7-MAC技术  22-25
    2.4.2 中间体7-DAMC的合成技术  25-26
    2.4.3 中间体7-AMCA的合成技术  26-27
    2.4.4 二苯基重氮甲烷的合成  27-28
  2.5 结束语  28-30
第三章 关键原料及中间体的合成  30-52
  3.1 反应原理  30-31
    3.1.1 合成关键中间体DPM反应原理  30
    3.1.2 合成关键中间体TSC反应原理  30
    3.1.3 合成中间体7-AMCA反应原理  30-31
    3.1.4 合成中间体7-DAMC的反应原理  31
  3.2 试验部分  31-33
    3.2.1 主要原料及试剂  31-32
    3.2.2 分析仪器  32
    3.2.3 分析方法  32
    3.2.4 试验过程与操作步骤  32-33
  3.3 试验结果与讨论  33-50
    3.3.1 关键原料DPM的合成  33-38
    3.3.2 关键原料TSC的合成  38-40
    3.3.3 中间体7-AMCA的合成  40-45
    3.3.4 中间体7-DAMC的合成  45-50
  3.4 本章小结  50-52
    3.4.1 关键原料DPM  50-51
    3.4.2 关键原料TSC  51
    3.4.3 中间体7-AMCA  51
    3.4.4 中间体7-DAMC  51-52
第四章 甲氧头孢关键中间体7-MAC合成  52-75
  4.1 理论部分  52-53
  4.2 试验部分  53-56
    4.2.1 主要原料及试剂  53
    4.2.2 实验设备与分析仪器  53
    4.2.3 分析方法  53-54
    4.2.4 试验及操作过程  54-56
  4.3 试验结果与讨论  56-72
    4.3.1 对甲基苯硫氯保护氨基合成7-MAC  56-68
    4.3.2 4-羟基-3,5二叔丁基苯甲醛保护路线合成7-MAC  68-70
    4.3.3 苯乙酰氯保护路线合成7-MAC  70-72
  4.4 本章小结  72-75
第五章 头孢替坦药物前体探索研究  75-78
  5.1 引言  75
  5.2 反应原理  75-76
  5.3 试验部分  76
    5.3.1 主要原料及试剂  76
    5.3.2 分析方法  76
    5.3.3 试验过程及操作  76
  5.4 试验结果与讨论  76-77
    5.4.1 红外光谱吸收峰定性的归属剖析  76-77
    5.4.2 合成头孢替坦(Cefotetan)前体探索  77
  5.5 本章小结  77-78
第六章 结论与建议  78-81
  6.1 结论  78-80
    6.1.1 关键原料的制备  78
    6.1.2 中间体7-AMCA及7-DAMC等的制备  78
    6.1.3 甲氧头孢关键中间体7-MAC合成  78-80
  6.2 问题与建议  80-81
    6.2.1 存在的问题  80
    6.2.2 建议  80-81
参考文献  81-84
附录  84-86
致谢  86-87
攻读学位期间发表的学术论文目录  87

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 抗菌素制造
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