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头孢拉定在糖尿病大鼠和正常大鼠体内药代动力学的比较性研究
作 者: 梁骏
导 师: 韩国柱
学 校: 大连医科大学
专 业: 药理学
关键词: 头孢拉定 糖尿病 药代动力学 HPLC 大鼠
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2008年
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内容摘要
目的:通过比较头孢拉定(Cephradine,CED)在糖尿病大鼠和正常大鼠体内药代动力学行为的差异,研究糖尿病状态对CED药代动力学的影响,为糖尿病患者临床合理使用CED提供实验依据。方法:采用静脉注射四氧嘧啶(60mg/kg)建立糖尿病大鼠模型,取血糖高于16mmol/L的大鼠作为糖尿病组用于研究,同时观察并记录大鼠“三多一少”症状。实验分为两大组,即正常对照(CTL)组和糖尿病(DM)组,每大组又按给药途径分为静脉给药组和口服给药组,每组再按CED给药量分为高剂量(180mg/kg)和低剂量(90mg/kg)两小组。静脉给药各动物于给药前及给药后5、15、30、50、80、120、180、240、360、450、600min,口服给药各动物于给药前和给药后15、30、45、60、75、105、150、240、330、450、600min自眼球后静脉丛收集0.4mL血样,置于肝素化离心管中,3000r/min×15min离心,分离得血浆样品。血浆样品中CED采用反相HPLC法测定,其色谱条件为:固定相采用Kromasil C18色谱柱(4.6mm×250mmID, 5μm) ,并装配以Kromasil C18保护柱(4.6×20mmID,10μm),流动相为0.025mol/L KH2PO4-MeOH-CH3CN(87:6:7 v/v),流速1.0mL/min,UV检测波长261nm。200μL血浆样品,精密加入400μg/mL的内标头孢氨苄(Cephalexin,CEX)10μL,蒸馏水10μL, 10%三氯醋酸80μL,旋混0.5分钟,12000r/min×10min离心,取上清液50μL进样。以峰面积内标法定量。方法学验证包括特异性、精密度、回收率、线性范围和最低定量限,按常规方法进行。稳定性考察包括CED血浆样品-20℃冰冻保存稳定性、CED血浆样品室温保存稳定性、CED标准品及内标CEX储备液-20℃冰冻保存稳定性、CED血浆样品加三氯醋酸后2~4℃存放稳定性。大鼠血样采集结束后,立即处死取出肾脏,精确称量肾脏重量(KW),并计算肾脏指数(肾重/体重,KW/BW)。结果:CED和CEX的保留时间(tr)分别为16.38min和11.50min,两者之间达基线分离;空白血浆中杂质峰均在此之前出现,不干扰CED的测定;给药后之血浆样品的HPLC图谱中未见代谢物干扰,血浆样品中CED和CEX的tr均与标准品相同。CED和CEX峰面积之比与CED浓度呈线性相关(r>0.9999),血浆标准曲线线性范围为1~100μg/mL,线性方程为Y=0.0325X +0.0096(r=0.9999),最低定量限分别为1μg/mL,能满足测定5个半衰期的血药浓度;方法学验证表明日内及日间精密度RSD均小于9.40%,方法回收率达93.23%~100.33%,萃取回收率达83.98%~87.88%。CED血浆样品-20℃保存和室温放置分别至少一个月和8小时内稳定;CED标准品及CEX储备液-20°C保存至少一个月内稳定;血浆样品加三氯醋酸后2~4°C保存至少8小时内稳定。CTL组和DM组大鼠静脉注射CED后的血药浓度时程均符合二室模型、线性动力学过程。高、低剂量组间AUC随剂量成比例增加(P<0.05),t1/2β、CLt、MRT不随剂量明显改变(P>0.05)。与CTL组比较,DM组t1/2β、MRT明显缩短(P<0.05),CLt显著增加(P<0.05),说明DM组CED消除加快。两组大鼠口服CED后的血药浓度时程均符合口服一室模型、线性动力学过程。高、低剂量组间AUC随剂量成比例增加(P<0.05),t1/2k、CLt不随剂量明显改变(P>0.05)。与CTL组比较,DM组口服CED后tmax、t1/2k显著缩短(P<0.05) ,t1/2ka呈缩短趋势,Cmax、CLt明显增加(P<0.05),说明DM组CED吸收和消除均加快。CED在大鼠体内的口服生物利用度(F),在DM组与CTL组间无显著性差异(P>0.05)。DM组大鼠KW、KW/BW显著增加(P<0.05)。结论:本文采用的HPLC法符合CED血浆药动学研究的方法学要求;血药浓度数据及药动学参数表明CTL组和DM组大鼠经静脉或口服本研究确定之高、低剂量CED后,血药浓度时程均呈现线性动力学;糖尿病状态下CED静脉及口服给药后大鼠体内消除明显加快,表现为t1/2β、t1/2k、MRT缩短,CLt增加;DM大鼠口服CED后tmax显著缩短,Cmax明显增加,t1/2ka缩短,提示糖尿病时CED吸收加快,但F与CTL相比无显著性差异;DM组大鼠肾KW、KW/BW增加,提示糖尿病早期肾脏出现代偿性肥大继而功能亢进,这也许是DM大鼠CED消除加快的原因之一。
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全文目录
一、正文 5-32 (一) 中文摘要 5-7 (二) 英文摘要 7-10 (三) 前言 10-11 (四) 材料和方法 11-15 (五) 结果 15-27 (六) 讨论 27-29 (七) 结论 29-30 (八) 参考文献 30-32 二、文献综述 32-43 (一) 综述 32-39 (二) 参考文献 39-43 三、致谢 43-44
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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