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基于均匀设计的三首补肾阳类方的配伍优化研究

作　者: 李静
导　师: 王建红
学　校: 广东药学院
专　业: 中药学
关键词: 均匀设计 肾阳虚证 敏感指标 配伍优化
分类号: R289.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 113次
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内容摘要


目的:从众多反映肾阳虚垂体-靶腺轴功能的生物学指标中筛选最敏感的指标,在此基础上,以所筛选的敏感指标为中药复方药效的考察指标,通过均匀设计进行试验设计,获得三首传统补肾阳类方（肾气丸、右归丸、右归饮）的最优配伍组合,并探讨补肾阳类方的配伍规律。方法:采用氢化可的松法复制肾阳虚大鼠模型。将大鼠分成正常组和模型组两组,正常大鼠肌注生理盐水,模型组肌注氢化可的松,连续肌注22天后,检测血清中的TSH、T3、T、LH、FSH、ACTH、T4、COR,通过因子分析的方法计算各指标对肾阳虚证的敏感度,确定敏感指标。利用均匀设计的方法对肾气丸、右归丸、右归饮分别进行实验方案设计;大鼠分正常组、模型组、肾气丸复方均匀设计组、右归丸复方均匀设计组和右归饮复方均匀设计组;从造模第8天开始,正常和模型组用生理盐水灌胃,其它组用各自对用的中药复方汤剂灌胃,实验22天后,检测血清中的T、T4、COR,以综合药效Z为考察指标,建立多元线性回归方程,计算出各方的最优配伍组合;并根据方程提供的信息,探讨补肾阳类方的配伍规律。结果:通过观察动物的体征,脏器的重量和形态学变化,模型组与正常组差异明显;检测与肾阳虚有关的生化指标（TSH、T3、T、LH、FSH、ACTH、T4、COR、SOD、AVP、CGMP、CAMP）和NF-kB蛋白,模型组与正常组差异具有统计学意义（P<0.05）;说明模型采用的方法可行,造模成功。通过因子分析得到肾阳虚证垂体-靶腺轴上敏感生物学指标为T、COR、T4。肾气丸:以补阴药（A）、补阳药（B）、其它药类（C）三个因素为自变量, T4为因变量,进行线性回归,回归方程为:Y=4.623+0.025A+0.005AB-0.015B2,AB和A对T4为正相关,B2与T4负相关;B2对T4的影响最大,其次是AB,A的影响相对较小。以T为因变量的回归方程为:Y=128.935+0.764BC-0.174AC+0.052A2,A2和BC与T正相关,AC与T为负相关,BC影响最大,其次是A2,AC的影响相对较小。以COR为因变量的回归方程为:Y=2.025+0.006AC-0.002AB-0.016C,AC对COR为正相关,AB和C对COR是负相关,AC对COR的影响最大,其次是C,AB的影响相对较小。以综合药效指标Z为因变量的回归方程为:Y=67.809+0.06AC+0.065AB-0.042B2,AB和AC对Z为正相关,B2为负向作用,AC对肾气丸的药效影响最大,AB作用次之,B2的影响最小。右归丸:以补阴药（A）、补阳药（B）、其它药类（C）三个因素为自变量, T4为因变量,进行线性回归,回归方程为:Y=3.938+0.021AB-0.01B2+0.001C2,AB和C2对T4正相关,B2对T4负相关,AB的影响最大,其次是B2,C2的影响相对较小。以T为因变量的回归方程为:Y=105.626-0.382AB+1.109B2+5.829A,A和B2对T正相关,AB为负相关,A的影响最大,其次是B2,AB最小。以COR为因变量的回归方程为:Y=2.097+0.01AB-0.109B,AB为正相关,B为负相关,AB对COR的影响最大, B的影响较小。以综合指标Z为为因变量的回归方程为:Y=62.533+0.192AB+0.071AC-0.111BC,AB和AC对右归丸药效正相关,BC负相关,AB对右归丸的药效影响最大,BC次之,AC最小。右归饮:以补阴药（A）、补阳药（B）、其它药类（C）三个因素为自变量,T4为因变量,进行线性回归,回归方程为:Y=4.307+0.013AB-0.003B2,AB对T4正相关,B2对T4负相关,AB的影响最大,B2的影响相对较小。以T为因变量的回归方程为:Y=191.747+0.274AB-0.061BC-0.044A2,AB对T正相关,BC和A2对T负相关,AB的影响最大,其次是A2 , BC最小。以COR为因变量的回归方程为:Y=2.321+0.003AB+0.001B2,AB和B2对COR为正相关,AB对COR的影响最大,B2的影响较小。以综合指标Z为因变量的回归方程为:Y=77.939+0.135AB-0.012AC-0.004BC,AB对右归丸药效正相关,BC和AC对药效负相关,AB对右归饮的药效影响最大,AC次之,BC最小。结论:用氢化可的松法建立肾阳虚证动物模型的方法可行,且本实验造模成功。肾阳虚证垂体-靶腺轴上敏感生物学指标为T、COR、T4。肾气丸的最优配伍组合为:补阴类:熟地48g,山药24g,山茱萸24g;补阳类:肉桂4.5g,附子4.5g;其它类:丹皮18g,泽泻18g,茯苓18g;且影响肾气丸药效的最主要因素是补阴类与其它类的配伍促进作用。右归丸的最优配伍组合为:补阴类:熟地48g,山药24g,山茱萸18g,枸杞18g;补阳类:菟丝子14g,鹿角胶14g,杜仲14g,肉桂7g,附子7g;其它类:当归5.5g;且影响右归丸药效的最主要因素是补阴类和补阳类的配伍促进作用。右归饮的最优配伍组合为:补阴类:熟地48g,山药18g,山茱萸12g,枸杞18g;补阳类:肉桂8g,杜仲12g,附子8g;其它类:甘草1.5g;且影响右归饮药效最主要因素是补阴类和补阳类的配伍促进作用。补肾阳类方建方的物质基础是补阳和补阴的配伍,这也是阴阳互补的建方思想。

全文目录


摘要  8-11
Abstract  11-15
前言  15-28
  1 肾阳虚证的研究现状及补肾阳类中药复方的防治进展  15-21
    1.1 肾阳虚证与内分泌功能  15-16
    1.2 肾阳虚证和免疫功能  16-17
    1.3 肾阳虚证与物质代谢和能量代谢  17
    1.4 肾阳虚证与NF-КB  17-18
    1.5 肾阳虚证与自由基的关系  18-19
    1.6 肾阳虚证与组织形态学研究  19
    1.7 肾阳虚证动物模型研究现状  19-21
      1.7.1 西医病理模型  20-21
      1.7.2 模拟传统中医病因学建模  21
  2 类方配伍的研究现状  21-25
    2.1 实验设计方法  22-25
      2.1.1 全局实验法  22
      2.1.2 正交设计法  22
      2.1.3 均匀设计法  22-23
      2.1.4 中药核心系数法  23
      2.1.5 聚类分析法  23
      2.1.6 析因分析法  23
      2.1.7 关联分析法  23-24
      2.1.8 药对分析法  24
      2.1.9 药物组间关系研究法  24
      2.1.10 其它研究方法  24-25
     2.2 类方配伍研究存在的问题  25
  3 研究意义  25-28
第一部分 肾阳虚动物模型的制作及评价  28-45
  1 材料  28-30
    1.1 动物与饲料  28
    1.2 药物与试剂  28-29
    1.3 实验仪器  29-30
  2 方法  30-34
    2.1 肾阳虚大鼠模型建立  30
      2.1.1 动物分组  30
      2.1.2 给药方法  30
      2.1.3 动物处死  30
    2.2 动物实验指标观察  30-34
      2.2.1 肾阳虚模型动物外在体征观察  30
      2.2.2 血清中促甲状腺激素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（T_3）、四碘甲腺原氨酸（T_4）（垂体-甲状腺轴）的测定  30
      2.2.3 血清中促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）（垂体-性状腺轴）的测定  30-31
      2.2.4 血清中促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(COR)(垂体-肾上腺轴) 的测定  31
      2.2.5 血清中环磷酸鸟苷（CGMP）、环磷酸腺苷（CAMP）、抗利尿激素（AVP）的测定  31
      2.2.6 比色法测血清中的超氧化物歧化酶（SOD）  31-32
      2.2.7 大鼠垂体、肾上腺、甲状腺、睾丸重量变化  32
      2.2.8 组织块石蜡包埋和切片制作  32-33
      2.2.9 组织形态学观察  33
      2.2.10 免疫组化法测肾脏细胞中的NF-kB 蛋白  33-34
    2.3 统计分析  34
  3 结果  34-42
    3.1 肾阳虚模型大鼠外在体征变化  34
    3.2 肾阳虚大鼠血清中TSH、T_3、T_4（垂体-甲状腺轴）的含量变化  34-35
    3.3 肾阳虚大鼠血清中FSH、LH、T（垂体-性腺轴）的含量变化  35-36
    3.4 肾阳虚大鼠血清中ACTH、COR（垂体-肾上腺轴）的含量变化  36
    3.5 肾阳虚大鼠血清中环磷酸鸟苷(CGMP)、环磷酸腺苷(CAMP)、 CAMP/CGMP、抗利尿激素(AVP)的含量变化  36-37
    3.6 肾阳虚大鼠血清中的超氧化物歧化酶（SOD）含量变化  37
    3.7 肾阳虚大鼠垂体、靶腺（睾丸、甲状腺、肾上腺）重量的变化  37-38
    3.8 肾阳虚大鼠海马、垂体、甲状腺、肾上腺、肾脏、睾丸组织形态学变化  38-42
      3.8.1 海马形态学变化  38
      3.8.2 垂体形态学变化  38-39
      3.8.3 甲状腺形态学变化  39-40
      3.8.4 肾上腺形态学变化  40
      3.8.5 肾脏形态学变化  40-41
      3.8.6 睾丸形态学变化  41-42
    3.9 免疫组化结果  42
  4 讨论  42-45
第二部分 基于因子分析的肾阳虚证动物模型垂体-靶腺轴敏感指标的评价  45-51
  1 材料  45-46
    1.1 动物与饲料  45
    1.2 药物与试剂  45
    1.3 实验仪器  45-46
  2 方法  46-48
    2.1 实验动物分组及肾阳虚证大鼠模型建立  46
      2.1.1 动物分组  46
      2.1.2 给药方法  46
      2.1.3 动物处死  46
    2.2 取动物血清用放射免疫分析法检测与垂体-靶腺轴相关指标  46
      2.2.1 血清中促甲状腺激素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（T_3）、四碘甲腺原氨酸（T_4）（垂体-甲状腺轴）的测定  46
      2.2.2 血清中促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）（垂体-性状腺轴）的测定  46
      2.2.3 血清中促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(COR)(垂体-肾上腺轴) 的测定  46
    2.3 肾阳虚证垂体-靶腺轴敏感指标评价的因子分析方法  46-47
    2.4 统计学分析  47-48
  3 阳虚证垂体-靶腺轴敏感指标评价的因子分析结果  48-49
    3.1 对模型组的垂体-靶腺轴八个生物学指标的数据进行因子分析  48
    3.2 确定判断指标敏感性的指标并排序  48-49
    3.3 确定敏感指标  49
  4 讨论  49-51
第三部分 基于均匀设计的三首补肾阳类方的配伍优化  51-69
  1 材料  51-52
    1.1 动物与饲料  51
    1.2 药物与试剂  51
    1.3 实验仪器  51-52
  2 方法  52-57
    2.1 均匀设计法设计各方剂配方  52-53
      2.1.1 肾气丸的均匀设计实验方案  52
      2.1.2 右归丸的均匀设计实验方案  52-53
      2.1.3 右归饮的均匀设计实验方案  53
    2.2 肾气丸、右归丸、右归饮中药复方汤剂的用量计算和煎煮方法  53-54
    2.3 实验动物及分组  54
    2.4 造模与给药  54-55
    2.5 用直接化学发光法检测肾阳虚大鼠血清中的敏感指标  55-57
      2.5.1 血清中四碘甲腺原氨酸（T_4）的测定  55
      2.5.2 血清中睾酮（T）的测定  55-56
      2.5.3 血清中皮质醇（COR）检测  56-57
    2.6 药效评价综合指标Z的计算  57
    2.7 统计学分析  57
  3 结果  57-65
    3.1 正常、模型大鼠实验结果  57
    3.2 肾气丸均匀设计实验结果  57-60
      3.2.1 以T_4 为因变量进行多元线性回归及结果分析  58
      3.2.2 以T 为因变量进行多元线性回归及结果分析  58-59
      3.2.3 以COR 为因变量进行多元线性回归及结果分析  59
      3.2.4 以综合药效指标Z 为因变量进行多元线性回归及结果分析  59-60
    3.3 右归丸均匀设计实验结果  60-63
      3.3.1 以T_4 为因变量进行多元线性回归及结果分析  60-61
      3.3.2 以T 为因变量进行多元线性回归及结果分析  61-62
      3.3.3 以COR 为因变量进行多元线性回归及结果分析  62
      3.3.4 以综合指标Z 为因变量进行多元线性回归及结果分析  62-63
    3.4 右归饮均匀设计实验结果  63-65
      3.4.1 以T_4 为因变量进行多元线性回归及结果分析  63-64
      3.4.2 以T 为因变量进行多元线性回归及结果分析  64
      3.4.3 以COR 为因变量进行多元线性回归及结果分析  64-65
      3.4.4 以综合指标Z 为因变量进行多元线性回归及结果分析  65
  4 讨论  65-69
结论  69-70
参考文献  70-76
攻读学位期间发表的论文  76-77
英文缩略表  77-79
致谢  79

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 方剂学 > 方论
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