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复方萘酚阿奇对延缓恶性疟原虫抗性的实验性研究

作　者: 陈华
导　师: 杨恒林
学　校: 大理学院
专　业: 病原生物学
关键词: 恶性疟原虫 萘酚喹 阿奇霉素 抗药性 体外培养
分类号: R392
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


1.研究目的1.1观察对照组(对照组单一用萘酚喹)与实验组(萘酚喹与阿奇霉素联合用药)恶性疟原虫在体外药物刺激(压力)下,疟原虫对其敏感性的变化情况或产生速度。1.2用WHO推荐的Rieckmann体外测定不同阶段对照组与实验组恶性疟原虫对萘酚喹、阿奇霉素、复方萘酚阿奇的敏感性,计算半数抑制量(IC50)。1.3阐述两药物联用体外抗疟作用的特点；评价两药物联合有或无延缓抗性的作用或潜力。为疟疾的联合用药的临床治疗方案提供科学依据。2.研究方法2.1虫株与培养：恶性疟原虫FccSM/YN株,该株采自位于中老、中缅边境地区云南思茅,按Trager等蜡烛缸培养法,通过实验室驯化,建立体外传代培养,实验室长期保种虫株。2.2药物作用观察：用体外剂量递增间隔接触法进行抗性培育2.3体外测定：测试采用Rieckmann体外微量测定法。将同步化处理过的疟原虫稀释到20,000-60,000个/μl血,加5倍培养基稀释,混匀后加入测定板各药井,从低浓度到高浓度每井加50μl,每个浓度同时测定两组(2行)。37℃培养20-24h后收获1个对照井,视其疟原虫发育情况决定收获时间。用ICEstimator software计算IC50。2.4判别标准接触药物后的恶性疟原虫的IC50较亲代上升5倍以上,可认为对该药的敏感性下降。在相同的抗性培育时间内,接触萘酚喹/阿奇霉素的恶性疟原虫的IC50分别较亲代上升5倍,可认为对该药的敏感性下降；萘酚喹/阿奇霉素对恶性疟原虫的IC50分别与亲代相比,无明显上升或者虽然有所上升,但明显低于对照组,可认为该联合用药有延缓抗性作用。3.结果3.1药物接触的次数、浓度及结果对照组恶性疟原虫接触萘酚喹120天,共接触药物15次,药物浓度分别为2.56nmol/L5次,160nmol/L2次,5、10、20、40、80、320、625、1280nmol/L各1次。接触药物前,敏感株(亲代系)的IC50为2.11nmol/L,药物刺激15次后,其IC50增至65.47nmol/L。为亲代原虫的31倍。实验组恶性疟原虫接触萘酚喹/阿奇霉素共120天,共接触药物19次,药物浓度分别为0.31/0.256nmol/L 8次,2.49/2.135 nmol/L 5次,0.625/0.53、4.98/4.27、9.735/8.34、19.47/16.685、38.94/33.375、77.88/66.755nmol/L各一次。接触药物前,敏感株(亲代系)的IC50为0.18 nmol/L、0.15nmol/L,药物刺激19次后,其IC50增至2.89 nmol/L、2.68 nmol/L,分别为亲代原虫的16.1倍、17.9倍。3.2用药前恶性疟原虫的敏感性测定结果在恶性疟原虫未接触药物前,在萘酚喹测定板、阿奇霉素测定板及萘酚喹/阿奇霉素复合测定板中测定疟原虫的敏感性,在单一萘酚喹测定板中测得IC50为2.11nmol/L;在单一的阿奇霉素测定板中测得IC50为3.21 nmol/L;在萘酚喹/阿奇霉素复合测定板中测得萘酚喹与阿奇霉素的IC50分别为0.18nmol/L、0.15 nmol/L。单一测定板中萘酚喹的IC50是复合测定板的11.7(2.11/0.18)倍；阿奇霉素的IC50是复合测定板的21.4(3.21/0.15)倍。3.3对照组恶性疟原虫接触萘酚喹前后(药物刺激15次,历时120天)的敏感性测定结果对照组恶性疟原虫在单一接触萘酚喹后的IC50为单一接触萘酚喹前的31.0(65.47/2.11)倍。对照组疟原虫在单一接触萘酚喹后对阿奇霉素的敏感性是单一接触萘酚喹前的21.4(68.58/3.21)倍。3.4实验组恶性疟原虫接触萘酚喹/阿奇霉素前后(药物刺激19次,历时120天)的敏感性测定结果实验组疟原虫在接触萘酚喹/阿奇霉素后对萘酚喹的IC50为接触药物前的16.8(35.47/2.11)倍。实验组疟原虫在接触萘酚喹/阿奇霉素后对阿奇霉素的IC50为接触药物前的15.6(50.04/3.21)倍。3.5萘酚喹/阿奇霉素联用与萘酚喹单用对恶性疟原虫作用的比较对照组在接触药物120天后在单一萘酚喹测定板中的IC50为65.47nmol/L,在单一阿奇霉素测定板中测得IC5。为68.58nmol/L,在萘酚喹/阿奇霉素复合测定板中的IC50分别为10.34nmol/L/8.46nmol/L。实验组在接触药物120天后在单一萘酚喹测定板中的IC50为35.47nmol/L,在单一阿奇霉素测定板中测得IC50为50.04nmol/L,在萘酚喹/阿奇霉素复合测定板中的IC50分别为2.89nmol/L、2.68 nmol/L。4.结论4.1恶性疟原虫在单一接触萘酚喹后一段时间敏感性有明显的下降,其IC50远远高于亲代的5倍以上,进一步证实用人工培养的方法可以培育出恶性疟原虫抗萘酚喹耐药株。4.2萘酚喹与阿奇霉素配伍对恶性疟原虫的作用观察显示,无论对敏感株(对照组)还是抗药株在萘酚喹/阿奇霉素复合测定板中测的IC50显著低于单一的萘酚喹测定板和阿奇霉素测定板,提示萘酚喹与阿奇霉素配伍对恶性疟原虫的作用明显大于单一用药,两种药物联用有明显增效作用。4.3实验组恶性疟原虫对药物耐受性的增长远远慢于对照组,前者在药物刺激120天后萘酚喹、阿奇霉素、萘酚喹/阿奇霉素的IC50分别上升16.8倍、15.6倍、16.1/17.9倍,后者在药物刺激120天后萘酚喹、阿奇霉素、萘酚喹/阿奇霉素的IC50分别上升31.0倍、21.4倍、57.4/56.4倍,提示萘酚喹与阿奇霉素两种药物联用有明显延缓抗性作用。

全文目录


中文摘要(Chinese Abstract)  4-7
英文摘要(English Abstract)  7-12
前言(Preface)  12-16
材料与方法(Materials and Methods)  16-26
结果(Results)  26-32
讨论(Discussions)  32-35
结论(Conclusions)  35-36
参考文献(References)  36-40
附录(appendix)  40-41
文献综述(Literature review)  41-48
  参考文献  46-48
致谢(Acknowledgements)  48

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医学免疫学
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