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虎杖苷对大鼠低压低氧性肺动脉高压的预防作用及其机制研究

作　者: 苗青
导　师: 王四旺；王剑波
学　校: 第四军医大学
专　业: 生药学
关键词: 虎杖苷低压低氧肺动脉高压肺血管重建一氧化氮一氧化氮合酶
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

1研究背景高原肺水肿（high altitude pulmonary edema,HAPE）是人体在进入高原环境后缺乏适应的情况下,发生的一种以肺动脉血管相关病变为主要特征的疾病。其主要原因可能与缺氧和炎症介质导致肺毛细血管床血管壁通透性增加、肺毛细血管结构严重破坏、以及肺动脉高压共同作用有关。低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension,HPH）已被认为是高原肺水肿病程发展中的关键因素,若能降低肺动脉高压或延缓肺动脉高压的进程,将会有效的防止此类疾病的发生。大量研究证实:肺血管收缩反应性增强和肺血管结构重建（pulmonary vascular remodeling,PVR）是肺动脉高压形成的血管变化特征,其中肺血管重建（PVR）不但是肺动脉高压持续发展的关键因素,而且是血管对扩张降压药物产生抵抗的主要原因之一,因此,如何阻止及逆转肺血管重建亦是有效防治肺动脉高压近而防治高原肺水肿的关键环节。虎杖苷（polydatin,PD）是中药虎杖中提取的一种单体化合物,具有抑制心肌细胞收缩和血小板聚集、抗氧化和休克、减轻多种因素造成的组织器官损伤等药理作用,此外,还能延缓常压低氧性肺动脉高压的发生,但未见PD对接近高原环境的低压低氧性模型动物影响的研究报道。本实验模拟海拔5000米高度的低压低氧环境,复制低压低氧性肺动脉高压大鼠模型,观察不同剂量的PD对动物模型功能、形态学的干预作用,并初步探讨其作用机制,为临床治疗HAPE提供新的理论依据。2研究目的2.1观察不同剂量PD对低压低氧性肺动脉高压模型大鼠肺动脉高压和右心室肥厚的预防作用;2.2观察不同剂量PD对低压低氧性肺动脉高压模型大鼠肺血管重建的影响,并探讨其影响机制;2.3研究不同剂量PD对低压低氧性肺动脉高压模型大鼠血清和肺组织中一氧化氮（NO）含量、一氧化氮合酶（NOS）活性与肺动脉高压发病机制有关的血管活性物质的调控作用。3研究方法3.1将雄性SD大鼠随机分为6组,即对照组,低压低氧组,预防组(ip. 5 mg·kg^-1、10 mg·kg^-1和20 mg·kg^-1PD)和阳性对照组(ig. 1.7 mg·kg^-1西地那非)。采用全自动低压低氧舱模拟海拔5000米高度气压环境（大气压约为50kPa）,建立低压低氧性肺动脉高压大鼠模型;3.2右心漂浮导管法测量大鼠肺动脉平均压（mPAP）,左颈总动脉插管测定颈动脉平均压（mCAP）;3.3称量大鼠右心室（RV）和左心室（LV）加室间隔（S）重量,以右心肥厚指数RV/（LV+S）比值反映右心室肥厚程度;3.4光镜下观察肺小动脉形态学变化,结合图像分析软件测量与呼吸性支气管和肺泡伴行的肺细小动脉中膜平滑肌细胞核密度（SMC）、中膜厚度（PAMT）以及肺细小动脉管壁厚度占血管外径的百分比（WT%）和管壁面积与血管总面积的百分比（WA%）,以反映低氧性肺血管重塑情况。3.5测定低压低氧和不同剂量PD干预后大鼠血清、肺组织中NO含量、NOS活性。4研究结果4.1 PD对大鼠mPAP、RV/（LV+S）、PAMT、SMC、WT%和WA%的影响对照组依次为18.35±2.39 mmHg、21.93±1.66%、13.49±2.77μm、5.91±1.23、31.04±3.43%和42.83±4.36%;低压低氧组为32.05±3.19 mmHg、36.94±2.67%、27.91±4.43μm、9.32±1.67、49.41±4.59%和71.72±4.64%,显著高于对照组（P<0.01）;PD中、高剂量组和阳性对照组各指标明显低于低压低氧组（P<0.05或P<0.01）。4.2 PD对大鼠血清和肺组织中NO含量、NOS和cNOS活性的影响对照组依次为66.34±5.41μmol·L^-1、23.18±1.44 U·mL^-1和14.51±1.46 U·mL^-1;低压低氧组为41.07±3.71μmol·L^-1、12.59±1.50 U·mL^-1和7.19±1.85 U·mL^-1,显著低于对照组（P<0.01）;肺组织匀浆中NO含量、NOS和cNOS活性:对照组依次为0.397±0.060μmol·（g prot）^-1、0.752±0.044 U·（mg prot）^-1和0.511±0.064 U·（mg prot）^-1 ;低压低氧组为0.316±0.046μmol·（g prot）^-1、0.605±0.069 U·（mg prot）^-1和0.387±0.030 U·（mg prot） ^-1,显著低于对照组（P<0.01）;而PD中、高剂量组和阳性对照组血清和肺组织匀浆中各指标均高于低压低氧组（P<0.05或P<0.01）。5结论5.1 PD给药21d可有效降低低压低氧大鼠的肺动脉平均压（mPAP）,减轻其右心室肥厚,提示PD对大鼠的肺动脉高压有明显的预防作用;5.2 PD给药21d可明显改善低压低氧性肺动脉高压大鼠的肺小动脉结构重建。5.3 PD给药21d可上调低压低氧性肺动脉高压大鼠血清、肺组织中NO含量和增强NOS活性,这可能是PD降低肺动脉高压、抑制肺血管重建的机制之一。

虎杖苷对大鼠低压低氧性肺动脉高压的预防作用及其机制研究

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