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阻断TNF-α受体信号能减少MDSC向肿瘤组织募集与迁移

作　者: 李晓燕
导　师: 尹丙姣
学　校: 华中科技大学
专　业: 肿瘤免疫学
关键词: TNF-α MDSC IL-1β IFN-γ S100A9 募集与迁移
分类号: R730.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的在肿瘤组织和慢性炎症的局部聚集有大量未成熟的髓样细胞,因其具有强大的免疫抑制功能而被命名为髓样抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,即MDSC),该群细胞由髓样前体细胞、未成熟的粒细胞、未成熟的巨噬细胞和未成熟的树突状细胞等组成,也是引起肿瘤免疫逃逸的重要细胞群体。近来研究发现许多炎症因子如IL-1β、IL-6、PGE2和S100A9等均参与MDSC的诱生与募集,而肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种经典的、起始的炎症因子,其对肿瘤的发生、发展具有双重作用,但其对MDSC的影响尚不清楚。因此,本课题主要研究TNF-α对MDSC募集及功能的影响,探讨肿瘤免疫逃逸的机制,为临床抗肿瘤治疗提供新的线索和思路。方法本研究以TNFR1R2双缺陷小鼠为对象,将小鼠肝癌细胞H22接种到同系的BALB/c野生鼠和TNFR1R2双缺陷小鼠的皮下,动态观测其肿瘤大小和小鼠的生存状况;并采用流式细胞术和/或免疫组织化学技术动态监测荷瘤鼠骨髓、脾脏外周血及肿瘤局部Gr-1+CD11b+MDSC的百分比及分布;采用趋化实验检测骨髓来源的MDSC向肿瘤组织匀浆中趋化的能力;采用RT-PCR方法、ELISA和/或Western-blotting技术分别检测肿瘤组织中IL-1β、IFN-γ和S100A9等炎症因子的mRNA和蛋白质表达水平;同时,采用RT-PCR方法检测了荷瘤鼠骨髓来源的MDSC自身iNOS和ARG1的mRNA表达水平;采用PMA和离子霉素刺激的T细胞增殖实验检测MDSC对T细胞增殖的抑制作用。结果与野生鼠比较,TNFR1R2双缺陷小鼠的肿瘤生长速度明显减缓、生存时间显著延长;在接种肿瘤后的2-5周每一时间点,TNFR1R2双缺陷荷瘤鼠的脾脏、外周血及肿瘤组织中局部MDSC的数量均显著少于野生荷瘤鼠(P<0.01),但在骨髓,两组的MDSC虽然随肿瘤生长而增加,但在肿瘤晚期两组没有显著差异(P>0.05);TNFR1R2双缺陷荷瘤鼠骨髓来源的MDSC向其同来源的、或野生鼠来源的肿瘤组织匀浆迁移的趋化指数显著低于野生荷瘤鼠MDSC(P<0.01);TNFR1R2双缺陷鼠肿瘤组织中IL-1βmRNA水平和蛋白质均显著低于野生荷瘤鼠(P<0.01),而其IFN-γ的mRNA水平和蛋白质水平却显著高于野生荷瘤鼠(P<0.01);TNFR1R2双缺陷荷瘤鼠MDSC自身和肿瘤组织中S100A9蛋白表达水平均明显低于野生鼠(P<0.01);TNFR1R2双缺陷鼠MDSC的iNOS mRNA水平显著低于野生荷瘤鼠(P<0.01),而其ARG1的mRNA水平与野生荷瘤鼠比较却无明显改变(P>0.05);TNFR1R2双缺陷鼠MDSC对T细胞的增殖抑制多用与野生荷瘤鼠比较也无明显差异(P>0.05)。结论TNFR信号完全阻断后,可能通过减少TNF-α相关的炎症因子IL-1β、S100A9的表达,从而减少MDSC在脾脏、外周血及肿瘤组织中的募集,降低MDSC向肿瘤组织中的迁移能力,进而减缓TNFR1R2双缺陷鼠的肿瘤生长速度,延长荷瘤鼠的生存时间。但是,TNFR信号完全阻断后,可能由于反馈性增加了INF-γ的表达,因而并不影响MDSC对T细胞增殖的抑制功能。

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ABBREVIATIONS  5-7
中文摘要  7-9
ABSTRACT  9-13
前言  13-15
材料与方法  15-37
结果  37-51
讨论  51-55
全文小结  55-57
参考文献  57-61
综述  61-73
  参考文献  70-73
致谢  73

阻断TNF-α受体信号能减少MDSC向肿瘤组织募集与迁移

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