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低分子肝素钙对不同剂量灯盏花素注射液在大鼠体内药动学影响的研究

作　者: 鞠爱霞
导　师: 李秋红
学　校: 黑龙江中医药大学
专　业: 药剂学
关键词: 灯盏花素低分子肝素钙药动学联合用药
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

本实验选择临床上广泛用于治疗心脑血管疾病的低分子肝素钙与灯盏花素,对其联合用药展开研究,通过观察低分子肝素钙对不同剂量灯盏花素在大鼠体内过程的影响,从药动学角度探明二者合用的机制,为预防临床上低分子肝素钙与灯盏花素联合用药不良反应的发生及合理给药方案的设计提供更科学的理论依据,也为今后研究其它中西药物相互之间的作用,合理地应用中西药物以降低中药注射剂的不良反应发生率提供一定的研究方法。另外,开展灯盏花素在唾液样本中的研究,其结果将为开展中药唾液治疗药物监测研究提供参考依据。经样品处理方法、测定条件的筛选,建立了灯盏花素血浆样品处理及HPLC测定方法,该方法选择性、准确性、重现性良好,灵敏度高,可以很好地满足血浆样品灯盏花素含量分析要求。大鼠静脉注射高、中、低剂量灯盏花素注射液后,采集血浆样品测定其中灯盏花素浓度,采用药动学软件3P97程序处理数据,低、中、高剂量下的主要药动学参数分别如下:t1/2=4.99min,AUC=554.69ug·min·mL-1,Vc=81.24mL·kg-1,CL=0.023mL·min-1;t1/2=5.29min,AUC=1244.33ug·min·mL-1,Vc=105.50mL·kg-1,CL=0.018mL·min-1;t1/2=5.64min,AUC=2700.38ug·min·mL-1,Vc=113.78mL·kg-1,CL=0.019mL·min-1。经超滤法测定低、中、高剂量灯盏花素与大鼠血浆蛋白结合率,结果如下:0.957±0.022、0.939±0.016、0.9385±0.018;与低分子肝素钙联合用药后,灯盏花素低、中、高剂量下的药动学参数分别如下:t1/2=6.38min,AUC=632.24ug·min·mL-1,Vc=102.81mL·kg-1,CL=0.012mL·min-1;t1/2=6.66min,AUC=1352.39ug·min·mL-1,Vc=81.40mL·kg-1,CL=0.010mL·min-1;t1/2=10.46min,AUC=3776.35ug·min·mL-1,Vc=50.78mL·kg-1,CL=0.013mL·min-1,低、中、高剂量灯盏花素与大鼠血浆蛋白结合率测定结果如下:0.899±0.009、0.896±0.011、0.9029±0.020。由结果可知,经统计学检验,单独给药后,不同剂量灯盏花素AUC与剂量的比值及随剂量的增加t1/2变化均无显著性差异(P>0.05),表明灯盏花素在给药剂量范围大鼠体内消除过程呈现线性消除过程。与低分子肝素钙联合给药后灯盏花素在大鼠体内呈现非线性动力学消除,且分布明显加快、从体内消除减慢,提示灯盏花素在体内可能存在蓄积。给药剂量范围内灯盏花素与大鼠血浆的蛋白结合率不随剂量改变而变化,平均值为89.93%,属于高度蛋白结合的药物,比单独应用灯盏花素蛋白结合率的平均值(94.46%)下降4个百分点,发挥药理作用的游离药物浓度将是原来的2倍,在增强疗效的同时也可能导致不良反应的发生,提示临床上将灯盏花素与低分子肝素钙合用时应该适当调整给药方案,使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。尝试研究灯盏花素向唾液中的分布情况,结果显示,采用目前的研究方法并未在大鼠唾液中检测到灯盏花素,提示就灯盏花素注射液而言,不适合应用唾液进行治疗药物监测,但为研究其它中药向唾液中分布提供了研究方法,有助于中药唾液治疗药物监测的探索研究,使中药TDM发展日趋完善。

全文目录

缩略语表  6-7
中文摘要  7-9
ABSTRACT  9-11
前言  11-13
第一部分文献综述  13-24
  1 灯盏花素研究概况  13-17
    1.1 灯盏花素的药理作用、临床应用及不良反应研究进展  13-15
    1.2 灯盏花素的药动学研究进展  15-17
  2 低分子肝素钙研究概况  17-18
  3 中西药联合用药研究概况  18-21
    3.1 协同作用或产生相加作用、增强疗效  18-19
    3.2 相互拮抗作用  19-20
    3.3 药动学方面的相互作用  20-21
  4 中药注射剂不良反应及治疗药物监测概况  21-22
  5 立题依据  22-24
第二部分实验研究  24-53
  第一章动物实验及样品采集  24-28
    1 试药、仪器与手术器械  24
      1.1 试药与仪器  24
      1.2 手术器械  24
    2 实验动物  24
    3 药液的配制  24-25
      3.1 麻醉剂的配制  24-25
      3.2 EDTA 溶液的配制  25
    4 动物实验  25
    5 给药及样品采集  25
    6 讨论  25-27
      6.1 实验动物的选择  25
      6.2 给药剂量及给药方法的确定  25-26
      6.3 麻醉剂及给药方式的选择  26-27
    小结  27-28
  第二章灯盏花素血浆样品 HPLC 方法的建立  28-38
    1 材料与方法  28-32
      1.1 试药与仪器  28-29
      1.2 生物样品处理方法的筛选  29-30
      1.3 色谱条件选择  30-32
    2 方法学考察  32-37
      2.1 标准曲线制备  32-33
      2.2 特异性考察  33-34
      2.3 灵敏度考察  34
      2.4 精密度与准确度考察  34-35
      2.5 稳定性考察  35-37
    小结  37-38
  第三章不同剂量灯盏花素注射液在大鼠体内的药动学  38-44
    1 实验方法  38-39
      1.1 试药与仪器  38-39
      1.2 实验动物及样品采集  39
      1.3 样品处理及测定  39
      1.4 数据处理及分析  39
    2 结果与讨论  39-43
      2.1 药动学结果与讨论  39-41
      2.2 大鼠血浆蛋白结合率测定结果与讨论  41-43
    小结  43-44
  第四章联合用药后不同剂量灯盏花素注射液在大鼠体内的药动学  44-50
    1 实验方法  44-45
      1.1 试药与仪器  44
      1.2 实验动物及样品采集  44
      1.3 样品处理及测定  44-45
      1.4 数据处理及分析  45
    2 结果与讨论  45-49
      2.1 药动学结果与讨论  45-47
      2.2 与大鼠血浆蛋白结合率测定结果与讨论  47-49
    小结  49-50
  第五章灯盏花素向唾液中分布的研究  50-53
    1 实验材料  50
      1.1 材料与仪器  50
      1.2 试剂与药品  50
      1.3 实验动物  50
    2 样品的采集  50
    3 样品的测定  50-51
    4 实验结果  51
    5 讨论  51-52
    小结  52-53
第三部分综合讨论与结论  53-56
参考文献  56-60
致谢  60-61
个人简历  61-62
参加项目及发表论文情况  62-63
中文详细摘要  63-64

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