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FGFR1选择性小分子抑制剂靶标识别及定量构效关系研究

作　者: 曹贤文
导　师: 李洪林
学　校: 华东理工大学
专　业: 药学
关键词: 计算机辅助药物设计 人类成纤维生长因子受体1 靶标识别 分子对接 定量构效关系
分类号: R914.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)已经成为当代药物设计工作中十分重要的辅助性手段。本文介绍了计算机辅助药物设计中一些关键技术的发展情况及应用,详细介绍了本人运用计算机辅助药物设计手段在药物靶标识别、结构优化以及定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)分析方面开展的研究工作。论文的第1章为前言部分,综述了计算机辅助药物设计技术的背景及发展现状,具体对分子对接、药效团、定量构效关系及计算机辅助药物分子靶标识别的理论和应用做了详细的阐述。论文第2章介绍了FGFR1小分子选择性抑制剂的靶标识别与构效关系的研究。我们利用基于反向药效团匹配的靶标识别程序PharmMapper,对具有体外抗肿瘤细胞增殖活性的苊并[1,2-b]吡咯类化合物进行了靶标的预测工作。酶联免疫吸附剂测定实验(Enzyme Linked Immunosorbent Assay, ELISA)结果与计算结果一致,表明该类化合物为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂,且对人类成纤维生长因子受体1(Fibroblast Growth Factor Receptor 1, FGFR1)表现出高效的选择性抑制作用。随后我们设计并合成了一系列苊并[1,2-b]吡咯衍生物,测试了这些化合物对FGFR1抑制活性,并根据化合物在FGFR1激酶结构域ATP结合位点的分子对接构象,分析了该类抑制剂的构效关系及其对FGFR亚型的选择性抑制作用。本研究工作是使用计算机辅助手段识别药物分子靶标的成功实例,并且这些研究成果对开发新型的用于临床抗肿瘤治疗的FGFR1抑制剂以及研究与FGFR相关的疾病发生机制都有着非常重要的指导意义。在论文第3章中,我们设计了一种将遗传算法(Genetic Algorithm, GA)与多元数据统计分析方法偏最小二乘(Partial Least Square, PLS)有机结合的遗传算法-偏最小二乘(GA-PLS)的Python程序,并将该程序用于苊并[1,2-b]吡咯类FGFR1小分子抑制剂的抗肿瘤细胞增殖活性的定量构效关系研究中。最终,我们获得了理想的QSAR模型,所得模型不仅可以较好地体现苊并吡咯[1,2-b]类FGFR1小分子抑制剂抗肿瘤细胞增殖活性与化合物性质的定量构效关系,还可以为进一步优化该类抑制剂结构提供有用的信息。论文最后一章是对全文工作的总结以及CADD方法的不足与展望。

全文目录


摘要  5-6
英文摘要  6-9
第1章 前言  9-19
  1.1 计算机辅助药物设计方法概述  9-10
  1.2 分子对接  10-12
    1.2.1 分子对接原理  10-11
    1.2.2 分子对接流程  11
    1.2.3 分子对接软件  11-12
  1.3 药效团  12-13
  1.4 定量构效关系  13-15
  1.5 计算机辅助靶标识别技术  15-17
  1.6 论文的总体安排  17-19
第2章 FGFR1小分子选择性抑制剂的靶标识别与构效关系研究  19-35
  2.1 研究背景与目的  19-22
    2.1.1 FGFRs抑制剂研究意义及研究进展  19-21
    2.1.2 PharmMapper及其工作原理  21-22
    2.1.3 研究目的  22
  2.2 8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯甲酸乙酯的靶标识别  22-25
  2.3 苊并[1,2-b]吡咯类FGFR1抑制剂衍生物合成与FGFR1体外抑制活性测试  25-27
  2.4 苊并[1,2-b]吡咯类FGFR1抑制剂结合模式预测与分析  27-30
    2.4.1 配体准备  27
    2.4.2 蛋白质准备  27
    2.4.3 计算网格生成  27-28
    2.4.4 分子对接  28
    2.4.5 物理化学性质计算  28
    2.4.6 结合模式分析与构效关系讨论  28-30
  2.5 苊并[1,2-b]吡咯类化合物对FGFRs家族亚型选择性研究  30-31
  2.6 苊并[1,2-b]吡咯类FGFR1抑制剂体外抗肿瘤细胞增殖活性研究  31-33
  2.7 本章小结  33-35
第3章 基于GA-PLS方法的FGFR1小分子选择性抑制剂的定量构关系研究  35-56
  3.1 研究背景与目的  35-36
    3.1.1 背景  35
    3.1.2 研究目的  35-36
  3.2 理论与方法  36-40
    3.2.1 PLS原理  36-40
      3.2.1.1 MLR与最小二乘原理  36-37
      3.2.1.2 PCA原理  37
      3.2.1.3 PLS原理及算法  37-40
    3.2.2 GA原理  40
  3.3 GA-PLS算法设计与实现  40-45
    3.3.1 GA-PLS算法  40-41
    3.3.2 程序设计  41-45
      3.3.2.1 个体的编码及种群初始化  42-43
      3.3.2.2 适应度计算  43
      3.3.2.3 精英个体保留  43
      3.3.2.4 遗传操作  43-44
      3.3.2.5 最优个体的保护  44-45
  3.4 程序的验证  45-52
    3.4.1 数据集准备  45-51
    3.4.2 分子描述符生成  51
    3.4.3 模型的建立  51
    3.4.4 结果与讨论  51-52
  3.5 苊并吡咯[1,2-b]类FGFR1小分子抑制剂定量构效关系研究  52-55
    3.5.1 数据集准备  53
    3.5.2 分子描述符生成  53
    3.5.3 模型的建立  53
    3.5.4 结果与讨论  53-55
  3.6 本章小结  55-56
第4章 结束语  56-58
  4.1 总结  56
  4.2 展望  56-58
参考文献  58-66
发表文章  66-67
致谢  67-68
附录1  68-70
附录2  70-72

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学 > 药物设计
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