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减阻剂对大鼠腹主动脉和后肢动脉血流动力学及骨骼肌灌注的影响

作　者: 胡锋
导　师: 查道刚；刘伊丽
学　校: 南方医科大学
专　业: 内科学
关键词: 减阻剂聚氧化乙烯对比超声微循环
分类号: R543
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 18次
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内容摘要

目的：1948年,英国科学家B.A.Toms在第一届国际流变学会上报导了一类特殊可溶性高分子聚合物(平均分子量>1000000道尔顿)可以在不影响流体粘滞度的同时改善管道液体中湍流液体的流动阻力,即Toms现象(Toms phenomenon)。这种具有降低流体阻力作用的高分子聚合物被称为减阻剂(Drag-reducing polymers,DRPs)。自Toms现象发现至今,减阻剂已经广泛应用于石油、消防、灌溉、航海等领域的流体减阻。近年来减阻剂在医学领域的前景受到越来越多的关注。血液循环系统是由心脏、动脉、毛细血管及静脉组成的一个封闭的运输系统,由心脏不停的跳动、提供动力推动血液在其中循环流动,这一系统与工业管道有许多相似之处,故减阻剂在循环系统中的应用可以借鉴“工业减阻”的理论。国外关于减阻剂的初步研究发现其在缺血性心血管疾病、动脉粥样硬化、失血性休克等循环系统疾病的治疗方面有很重要的潜在价值。尽管如此,目前尚未见具体而系统的关于减阻剂应用量效关系(dose-effect relationship)的研究,尤其缺乏在体的量效关系研究数据。此外,现阶段关于减阻剂在循环学领域的研究多基于正常动物模型或冠脉缩窄模型,而减阻剂对外周动脉完全闭塞情况下缺血骨骼肌微循环灌注的影响亦未见报道。目前国内关于减阻剂的医学应用研究尚属空白。本研究的目的在于：1、自制提纯减阻剂,并探讨不同剂量减阻剂对大鼠动脉压、中心静脉压、心率及腹主动脉血流量、血流阻力的影响,初步评价减阻剂的安全性及其量效关系,为国内减阻剂在医学生物学领域的研究提供方法学指导。2、评价减阻剂对正常大鼠后肢骨骼肌微循环灌注的影响,建立在体评价减阻剂效能的实验模型。3、建立大鼠急性股动脉闭塞模型,评价减阻剂增加大鼠急性缺血后肢侧支循环血供的可行性,为拓展减阻剂的医学应用领域奠定基础。方法：1、减阻剂的制备聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)是减阻剂的典型代表,它是环氧乙烷经多相催化开环聚合而成,其短链结构已被FDA批准为药用辅料,故本实验选用PEO溶液。精确称取10mg PEO,加入10 ml生理盐水,配制成浓度为1000ppm(ppm为质量体积比的单位,1 ppm=10-6 g/ml)的溶液。将配好的PEO溶液装入分子截留量为50000 Da的透析袋中,于生理盐水中透析24小时。用生理盐水将透析后的1000 ppm溶液稀释为1 ppm、10 ppm、50 ppm三种浓度,存放于4摄氏度冰箱备用。2、监测减阻剂对正常大鼠血流动力学参数的影响将正常大鼠分为低剂量组、中剂量组、高剂量组及生理盐水对照组,每组8只。以上各组治疗药物分别为1ppm PEO溶液、lOppm PEO溶液、50ppm PEO溶液及生理盐水,各组给药速度均为5ml/h、时间为20min。自给药前即刻开始,监测大鼠腹主动脉血流量、股动、静脉压力、颈动脉压、中心静脉压及心率连续观察至停药后20 min。后肢循环阻力通过公式：阻力=(髂动脉压力-髂静脉压力)/腹主动脉血流,即R=ΔP/Flow来估算。使用重复测量的方差分析对实时监测的血流动力学参数进行分析,评价不同浓度PEO溶液的减阻效能,确定减阻剂的减阻效能的量效关系,同时观察不同浓度PEO溶液对大鼠血流动力学有无不良影响。1、减阻剂的制备制备10ppm的PEO生理盐水溶液,存放于4摄氏度冰箱备用。2、研究方案大鼠随机分为实验组及对照组,每组8只。麻醉大鼠,右侧后肢备皮。实验组经尾静脉按照5ml/h的速度泵入10 ppm(1×10-5g/ml)的PEO溶液,对照组以相同的速度泵入生理盐水,连续给药20min。给药前后分别行对比超声检查(contrast enhanced ultrasound,CEU)评价骨骼肌微循环灌注实验过程中实时监测心电图、颈动脉压及中心静脉压。3、对比超声数据脱机分析采用Sequoia ACQ图像分析系统(Sequoia512超声机的附加软件)进行图像脱机分析。根据造影剂在局部组织的声强度与时间间隔的函数关系Y=A(1-e(-β*t)),程序自动计算出：骨骼肌的平台声强度(A),反映的是局部微循环血流容积(相当于毛细血管横截面积)；造影剂再充填速率(β),反映的是微泡在局部组织毛细血管流动的速度；A×β代表局部组织微循环的血流量。同时使用MCE图像分析系统(美国弗吉尼亚大学研制)对造影图像进行彩色编码,比较给药前、后大鼠后肢骨骼肌血流灌注状况。1、减阻剂的制备制备方法同第二部分。2、研究方案大鼠随机分为实验组及对照组,每组8只。麻醉大鼠,双侧后肢备皮,分离结扎右侧股动脉。实验组经尾静脉按照5ml/h的速度泵入10 ppm(1×10-5g/ml)的PEO溶液,对照组以相同的速度泵入生理盐水,连续给药20min。给药前后分别行对比超声检查评价骨骼肌微循环灌注。实验过程中实时监测心电图、颈动脉压及中心静脉压。3、对比超声数据脱机分析分析方法同第二部分。结果：除高剂量PEO治疗组在给药过程中,大鼠血压下降(F=11.156,P=0.014)外,其余各组大鼠给药前后血压均无变化。全部大鼠在实验过程中心率、中心静脉压均无变化。泵入盐水对腹主动脉血流量及后肢循环阻力无影响(P值均>0.05)。低剂量PEO不增加腹主动脉血流量(F=3.973,P=0.088),亦未能降低后肢循环阻力(F=4.117,P=0.082)。中剂量PEO不仅增加腹主动脉血流量(F=18.884,P=0.003),同时减低后肢循环阻力(F=12.597,P=0.009)。高剂量PEO在给药4min后腹主动脉血流量达峰值,且伴随后肢循环阻力的降低(F=30.218,P=0.001),但不能持久,很快回落至基线水平。全部大鼠在实验过程中心率、动脉压、中心静脉压均无变化(实验组t值分别为0.165、0.985、0.424,P值分别为0.873、0.924、0.763；对照组,值分别为0.256、0.660、0.314,P值分别为0.805、0.530、0.184)。减阻剂治疗组在静脉注射PEO后,骨骼肌毛细血管容量(A)由20.78±2.63增加至22.40±1.94(t=2.908,P=0.023)；微血管血流速度(β)由0.27±0.08增加至0.35±0.13(t=3.479,P=0.010)；微血管血流量(A×β)由5.65±1.81增加至7.91±3.28(t=3.292,P=0.013)。对照组在静脉注射生理盐水后,A、p及Axp均无改变(A：21.68±2.01 vs.21.19±1.19,t=0.926,P=0.385；p：0.29±0.09 vs.0.27±0.06,t=1.183,P=0.275；A×β：6.27±1.94 vs.5.71±1.43,t=1.474,P=0.184)。全部大鼠在实验过程中心率、动脉压、中心静脉压均无明显变化(实验组t值分别为1.865、0.515、1.000,P值分别为0.104、0.623、0.351,对照组t值分别为0.076、0.674、0.424；P值分别为0.942、0.522、0.685)。实验组在给药前后A无改变(21.71±2.41 vs 21.67±2.58,t=0.035,P=0.973)；但p增加(0.05±0.01 vs 0.10±0.03,t=7.338,P<0.001)；A×β也有增加(1.06±0.35 vs 2.12±0.57,t=6.552,P<0.001)。而对照组在给药前后A、β、A×β均无改变(A：20.28±1.09 vs 20.31±1.37,t=0.039,P=0.970；p：0.05±0.02 vs 0.06±0.03,t=1.263,P=0.247；A×β：1.00±0.39 vs 1.20±0.56,t=1.287,P=0.239)。结论：一、本研究中自制提纯的PEO溶液可以有效减低循环阻力。二、PEO作为减阻剂,其减阻效应与给药剂量密切相关。在注射速度恒定的情况下,与低剂量组相比,中剂量组的PEO溶液可以平稳、安全地增加腹主动脉血流量,同时降低后肢循环阻力。剂量过高其减阻效能将受到一定的影响。三、PEO不仅可以增加大动脉血流量,而且可以使正常骨骼肌微循环的血流量显著增加。四、大鼠后肢急性缺血后,PEO可能通过增加侧支循环血供的方式显著增加缺血区骨骼肌微循环的血流速度和血流量,起到改善微循环的作用。

全文目录

摘要  3-8
ABSTRACT  8-15
前言  15-19
  参考文献  17-19
第一部分减阻剂对正常大鼠腹主动脉血流量及后肢循环阻力的影响  19-38
  前言  19-20
  材料和方法  20-22
  结果  22-32
  讨论  32-35
  结论  35
  参考文献  35-38
第二部分减阻剂对正常大鼠后肢骨骼肌微循环灌注的影响  38-50
  前言  38
  材料与方法  38-41
  结果  41-46
  讨论  46-48
  结论  48
  参考文献  48-50
第三部分减阻剂对大鼠急性缺血后肢微循环灌注的影响  50-71
  前言  50
  材料与方法  50-53
  结果  53-67
  讨论  67-69
  结论  69
  参考文献  69-71
全文总结  71-72
中英文缩略词表  72-73
成果  73-75
致谢  75-78
统计学证明  78

减阻剂对大鼠腹主动脉和后肢动脉血流动力学及骨骼肌灌注的影响

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