学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

LXT-101多囊脂质体研究

作　者: 王涛
导　师: 全东琴
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药剂学
关键词: LXT-101 多囊脂质体 GnRH类似物拮抗剂 前列腺癌 静电相互作用 复乳稳定性 可注射缓释制剂 多肽药物
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 88次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


近年来,肽类药物的研发成为新药开发中最引人瞩目的领域之一。许多功能多肽的结构类似物被合成出来作为新的备选药物。促性腺激素分泌激素(GnRH)结构类似物(GnRH受体激动剂和拮抗剂)是最具代表性的例子,主要用于雄激素依赖性前列腺癌的治疗。此类多肽药物,易在消化道灭活,半衰期短,故宜设计为可注射缓释制剂。多囊脂质体(MVL)作为一种水溶性药物的优良载体,具有包封率高、缓释效果明显的特点。本文以新型GnRH类似物拮抗剂LXT-101为模型药物,研究制备了LXT-101多囊脂质体制剂。首先采用Zeta电位法和荧光光谱法测定LXT-101分子与磷脂膜的相互作用。结果表明,LXT-101分子荷正电,与磷脂双分子膜的相互作用主要为静电吸附作用,故相互作用较弱,多囊脂质体可以制备成功。但电荷中和作用影响复乳的稳定性,增加了多囊脂质体制备的技术难度。在制备LXT-101多囊脂质体过程中,通过在外水相中加入阴离子表面活性剂的方法增加复乳表面电荷,提高了复乳稳定性,成功制备了包封率较高的阴离子多囊脂质体(ADepoLXT-101)。平均包封率达到40%以上,形态学研究表明,其外观圆整、内部呈多囊泡结构,平均粒径约为8~12μm。另一方面,通过在油相中添加阳离子脂质,消除LXT-101与磷脂膜的静电作用,提高了复乳稳定性,成功地制备了包封率较高的阳离子多囊脂质体(CDepoLXT-101)。平均包封率达到40%以上,形态学研究表明,其外观圆整、内部呈多囊泡结构,平均粒径约为10μm。对LXT-101两种多囊脂质体进行了质量研究。建立了RP-HPLC法测定制剂中LXT-101的含量方法。对ADepoLXT-101和CDepoLXT-101分别取三批样品进行含量测定,结果表明:两种多囊脂质体制剂的含量均在标示量的90~110%之间。以生理盐水为释放介质,对ADepoLXT-101和CDepoLXT-101进行了体外释放研究,结果表明:LXT-101多囊脂质体可以在生理盐水中持续释药7~11天,具有明显的缓释效果。对其释放机制进行了初步探讨,将释药数据进行Ritgar-Pepps模型拟合,拟合的结果为:k值平均为0.42,LXT-101从多囊脂质体中的释放可以近似看作Fick扩散。考察了温度对CDepoLXT-101体外释放的影响。结果表明,4℃时,即使保持漏槽条件,药物也不会释放;20℃时,CDepoLXT-101在生理盐水中开始释药,7天的累积释放量达到40%;20℃时,7天的累积释放量达到70%以上。说明制剂在4℃下贮存,其稳定性较好;在20℃下可以较短时间存放。以大鼠作为模型动物,进行了LXT-101多囊脂质体在大鼠体内初步的药代动力学研究及CDepoLXT-101制剂对注射部位的刺激性。皮下注射相同剂量的LXT-101水溶液、ADepoLXT-101和CDepoLXT-101制剂后,在大鼠体内的平均滞留时间分别为4.6h、3.7d和3.4d, AUC分别为为17152.7、37470、30972.8h·ng·mL-1,Cmax分别为3799.7、427.0、671.8ng·mL-1。两种多囊脂质体制剂与普通水溶液相比,生物利用度分别提高了2.2和1.8倍,平均滞留时间分别延长了19.3和17.7倍。注射部位的刺激性评价结果表明,CDepoLXT-101制剂与生理盐水的生物相容性近似。CDepoLXT-101制剂中的阳离子脂质的引入,在短期内并没有增加皮肤和肌肉组织的刺激性。

全文目录


摘要  6-8
Abstract  8-10
前言  10-25
第一章 LXT-101与磷脂双分子膜的相互作用研究  25-33
  1 材料  25
    1.1 试药  25
    1.2 仪器  25
  2 方法  25-26
    2.1 空白小单室脂质体的制备  25-26
    2.2 Zeta 电位及粒径的测定  26
    2.3 荧光光谱测定  26
  3 结果  26-29
    3.1 Zeta 电位及粒径的测定  26-28
    3.2 荧光光谱测定  28-29
  4 讨论  29-31
  5 结论  31
  参考文献  31-33
第二章 LXT-101多囊脂质体处方前研究  33-41
  1 材料  33-34
    1.1 试药  33
    1.2 仪器  33-34
  2 方法  34-35
    2.1 LXT-101 原料药剧烈条件下破坏试验  34
    2.2 LXT-101 原料药在不同水溶液介质的溶解试验  34-35
  3 结果  35-40
    3.1 LXT-101 原料药剧烈条件下破坏试验  35-39
    3.2 LXT-101 原料药在不同水溶液介质的溶解试验  39-40
  4 讨论和结论  40
  参考文献  40-41
第三章 LXT-101阴离子多囊脂质体的处方工艺研究  41-54
  1 材料  41-42
    1.1 试药  41
    1.2 仪器  41-42
  2 方法  42-43
    2.1 LXT-101 阴离子多囊脂质体的制备  42
    2.2 表面活性剂对复乳稳定性的影响  42
    2.3 DPPG 与L-赖氨酸对复乳稳定性的影响  42
    2.4 ADepoLXT-101 的处方工艺优化  42
    2.5 包封率的测定  42-43
    2.6 ADepoLXT-101 的显微形态及粒径分布  43
  3 结果  43-50
    3.1 表面活性剂对复乳稳定性的影响  43-48
    3.2 DPPG 与L-赖氨酸对复乳稳定性的影响  48
    3.3 ADepoLXT-101 的处方工艺优化  48-49
    3.4 包封率测定  49
    3.5 DepoLXT-101 显微形态及粒径分布  49-50
  4 讨论  50-52
  5 结论  52
  参考文献  52-54
第四章 LXT-101阳离子多囊脂质体的处方工艺研究  54-64
  1 材料  54
    1.1 试药  54
    1.2 仪器  54
  2 方法  54-56
    2.1 LXT-101 阳离子多囊脂质体的制备  54-55
    2.2 处方工艺筛选  55
    2.3 正交设计优化工艺  55
    2.4 CDepoLXT-101 的显微形态及粒径分布  55-56
  3 结果  56-61
    3.1 处方工艺筛选  56-58
    3.2 正交设计优化工艺  58-60
    3.3 CDepoLXT-101 的显微形态及粒径分布  60-61
  4 讨论  61-62
  5 结论  62
  参考文献  62-64
第五章 LXT-101多囊脂质体体外释放研究  64-75
  1 材料  64
    1.1 试药  64
    1.2 仪器  64
  2 方法  64-70
    2.1 LXT-101 多囊脂质体含量测定方法的建立—RP-HPLC 法  64-69
      2.1.1 测定波长的选定  64-65
      2.1.2 色谱条件与系统适用性试验  65-66
      2.1.3 测定方法  66
      2.1.4 方法学验证  66-69
      2.1.5 三批样品的含量测定  69
    2.2 DepoLXT-101 体外释放研究  69-70
  3 结果  70-72
    3.1 含量测定  70
    3.2 DepoLXT-101 体外释放研究  70-72
  4 讨论  72-73
  5 结论  73-74
  参考文献  74-75
第六章 LXT-101多囊脂质体的体内评价  75-90
  1 材料  75-76
    1.1 试药  75
    1.2 仪器  75
    1.3 动物  75-76
  2 方法  76-83
    2.1 RP-HPLC 法测定大鼠血浆中药物浓度  76-82
      2.1.1 色谱条件  76
      2.1.2 实验方法  76
      2.1.3 方法学验证  76-82
    2.2 初步体内药物动力学研究  82-83
      2.2.1 实验设计  82
      2.2.2 给药剂量  82
      2.2.3 给药与血样采集  82
      2.2.4 血药浓度测定及血药浓度-时间曲线的绘制  82-83
    2.3 CDepoLXT-101 对大鼠注射部位的刺激性评价  83
      2.3.1 实验设计  83
      2.3.2 组织检查  83
  3 结果  83-88
    3.1 RP-HPLC 法测定大鼠血浆中药物浓度  83
    3.2 初步体内药物动力学研究  83-86
    3.3 CDepoLXT-101 对大鼠注射部位的刺激性评价  86-88
  4 讨论  88
  5 结论  88-89
  参考文献  89-90
全文总结  90-92
附录  92-101
  参考文献  98-101
简历  101-102
致谢  102

相似论文

  1. 沙利度胺衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究,R965
  2. MRS联合DWI对前列腺癌的诊断价值,R737.25
  3. P504S和B7-H3在前列腺癌中表达和意义的探讨,R737.25
  4. PI3K和P53在前列腺癌中的表达及临床意义,R737.25
  5. 大豆异黄酮摄入与乳腺癌及前列腺癌发生风险的Meta分析,R737.25
  6. 功能磁共振成像技术在前列腺癌诊断中的应用研究,R737.25
  7. Sp1基因沉默对前列腺癌细胞CD59表达调控的作用研究,R737.25
  8. 白花丹素联合多西他赛对前列腺癌细胞的增殖抑制及其机制研究,R737.25
  9. MACC1对前列腺癌体外侵袭转移能力的影响,R737.25
  10. siRNA沉默类肝素酶基因的表达对人前列腺癌细胞恶性生物行为学的影响,R737.25
  11. 脂氧素A4通过阻断巨噬细胞的激活抑制前列腺癌细胞,R737.25
  12. 经直肠前列腺超声造影导向活检对前列腺癌检出率的研究,R445.1
  13. 超声造影对前列腺癌诊断的临床应用研究,R737.25
  14. HIV-1 Nef蛋白抑制前列腺癌细胞生长及其分子机制初探,R737.25
  15. Axin、β-catenin在前列腺癌组织中的表达及意义,R737.25
  16. TGF-β1和Smad7在前列腺癌组织中的表达及临床意义,R737.25
  17. 上皮钙粘蛋白在前列腺癌中的表达及其临床意义,R737.25
  18. 防己诺林碱抑制前列腺癌PC-3细胞增殖的机制研究,R737.25
  19. 小窝蛋白-1在前列腺癌的表达及其临床生物学意义,R737.25
  20. 阿糖胞苷多囊脂质体的研究,R94
  21. PSAD用于前列腺癌危险因素分析的价值,R737.25

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 剂型
© 2012 www.xueweilunwen.com