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细胞色素酶CYP450基因多态性与IV期非小细胞癌DP方案化疗敏感性关系的研究

作　者: 于清清
导　师: 王明玉
学　校: 济南大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 细胞色素P450 基因多态性非小细胞肺癌化疗敏感性
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景原发性支气管肺癌（简称肺癌）是全球最常见的恶性肿瘤之一，仍是世界范围内病死率最高的恶性肿瘤。依据生物学行为的不同，可将肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，后者占肺癌总发病率的80%左右。大多数NSCLC患者确诊时已为晚期肺癌（IIIB期和IV期），而失去了手术机会。目前，化疗仍是晚期NSCLC主要的治疗手段，由于NSCLC患者对抗肿瘤药物敏感性的个体差异，可引起化疗疗效的差异性。细胞色素P450(cytochrome P450，简称CYP450)，细胞色素酶CYP450又称混合功能氧化酶或单加氧酶，是重要的I相反应代谢酶类，也是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一类氧化酶。药理遗传学研究已证明，药物代谢相关酶的基因多态性，可导致不同个体的药物代谢特的差异性，进而影响个体对化疗药物的敏感性。本研究通过检测CYP450的基因多态性，观察这种遗传性的差异是否与抗肿瘤药物的疗效具有相关性，以期在临床诊疗过程中，借助基因多态性的检测来预测抗肿瘤治疗效果，为指定化疗个体化方案提供相关的参考依据。目的探讨CYP1B1*3、CYP3A4*18B及CYP3A5*3基因多态性与IV期非小细胞肺癌DP化疗方案（即多西他赛联合顺铂化疗方案）敏感性的关系。方法选择2011年8月至2012年6月山东省肿瘤医院经病理组织学或细胞学确诊的109例IV期初治的NSCLC患者，所有患者均采用DP方案化疗（多西他赛70mg/m2加入5%葡萄糖注射液溶液或生理盐水250ml中静脉滴注lh，d1；顺铂25mg/m2加入生理盐水500ml中静脉滴注1h，d1～3；21天为1个周期），连续化疗2个周期后，参照“实体肿瘤疗效评价标准”1.1版评价疗效。基因型的检测采用焦磷酸测序方法，检测化疗前外周血的CYP1B1*3、CYP3A4*18B及CYP3A5*3的基因型，分析各基因型与化疗疗效的关系。统计分析采用SPSS17.0软件，评价各个基因型有效率的差异采用Fisher’s exact test或Pearson’s chi-square test检验，全部检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果1.109例IV期NSCLC患者中, CYP1B1*3基因C/C、C/G和G/G基因型的分布频率分别为70.6%（77例）、23.9%（26例）和5.5%（6例）；CYP3A4*18B基因T/T、C/T和C/C基因型的分布频率分别为9.2%（10例）、28.4%（31例）和63.3%（69例）；CYP3A5*3基因A/A、A/G和G/G基因型的分布频率分别为6.4%（7例）、26.6%（29例）和67.0%（73例），3个位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡，表明其基因型具有良好的代表性；2.109例IV期NSCLC患者采用DP方案化疗2个周期后评价疗效，CR9例（8.3%）,PR36例（33.0%），SD59例（54.1%），PD5例（4.6%），客观有效率为41.3%（45/109）；3、男性和女性患者DP方案化疗方案的客观有效率不同，分别为36.7%(22/60)、46.9%(23/49)，但差异无统计学意义（χ2=1.174，P=0.279），年龄与化疗的客观有效率之间无统计学相关性（t=-1.474，P=0.144），PS评分0~1和PS评分2的患者DP方案化疗的客观有效率不同，分别为41.4%(36/87)、40.9%(9/22)，但差异无统计学意义（χ2=0.002，P=0.968），腺癌、鳞癌及其他病理类型的患者DP方案化疗的客观有效率不同，为分别68.9%(31/82)、20.0%(9/21)和11.1%（5/6），但差异也无统计学意义（χ2=4.807，P=0.090）；4．携带CYP1B1*3基因C/C、C/G和G/G基因型的客观有效率不同，分别49.4%(38/77)、23.1%(6/26)和16.7%（1/6），且差异有统计学意义（P=0.028，95%CI：0.022~0.028），携带CYP1B1*3C/C基因型的患者化疗有效率高；5.携带CY3A4*18B基因T/T、T/C和C/C基因型患者的客观有效率不同，分别为12.5%（1/8）、48.4%(15/31)和42.0%(29/69)，差异无统计学意义（P=0.133，95%CI：0.135~0.149），携带CY3A5*3基因A/A、A/G和G/G基因型患者的客观有效率不同，分别为16.7%（1/6）、44.8%(13/16)和42.5%(31/73)，差异无统计学意义（P=0.317，95%CI：0.345~0.363）。结论1、采用DP方案化疗的初治IV期NSCLC患者中，性别、年龄、PS评分和病理类型与化疗疗效无关；2、携带CYP1B1基因C/C、C/G和G/G基因型患者与DP方案化疗的疗效有关，携带CYP1B1*3C/C基因型的患者有效率比携带C/G和G/G基因型高；3、携带CY3A4*18B基因T/T、T/C和C/C基因型患者与DP方案化疗的疗效无关，其客观有效率无统计学差异；携带CY3A5*3基因A/A、A/G和G/G基因型患者与DP方案化疗的疗效无关，其客观有效率也无统计学差异；4、本研究的样本量较小，只能在一定程度上揭示CYP450基因多态性与化疗疗效的相关性，我们还将继续本项研究，扩大样本量并观察患者的中位进展时间及长期生存率，以期得到更确切的结论。

全文目录

导师介绍  5
课题组成员  5-8
摘要  8-11
Abstract  11-15
主要符号表  15-16
第1章前言  16-20
第2章材料与方法  20-29
  1 病例选择及资料收集  20-21
    1.1 纳入标准  20
    1.2 排除标准  20-21
    1.3 化疗前的评估  21
  2 治疗方法及疗效评价  21-22
    2.1 治疗方法  21
    2.2 疗效评价标准  21-22
  3 实验资料与方法  22-28
    3.1 实验试剂  22-23
    3.2 主要仪器设备  23
    3.3 实验方法  23-28
  4 统计学方法  28-29
第3章研究结果  29-36
  1 临床基本特征及疗效评价情况  29
  2 基因型检测结果  29-32
    2.1 PCR 扩增产物的电泳结果  29-30
    2.2 焦磷酸测序结果  30-32
  3 统计学分析  32-36
    3.1 临床病理因素与 DP 方案化疗疗效的关系  32-33
    3.2 基因型的分布及其 H-W 平衡检验  33-34
    3.3 基因多态性与化疗疗效的关系  34-36
第4章讨论  36-45
  1 多西紫杉醇抗肿瘤机制的介绍  36-38
  2 细胞色素酶 CYP450 概述  38-39
  3 CYP1B1 基因多态性与化疗疗效的关系  39-41
  4 CYP3A 基因多态性与化疗疗效的关系  41-45
第5章结论  45-46
参考文献  46-51
附录  51-52
综述  52-59
  参考文献  56-59
攻读硕士期间发表的学术论文  59-60
致谢  60

细胞色素酶CYP450基因多态性与IV期非小细胞癌DP方案化疗敏感性关系的研究

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