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载阿霉素液—固相变凝胶治疗HIFU消融兔VX2皮下残余瘤
作 者: 李娟
导 师: 戴立里
学 校: 重庆医科大学
专 业: 内科学
关键词: HIFU 兔VX2肿瘤 液-固相变 残余瘤
分类号: R73-36
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
高强度聚焦超声(High intensity focused ultrasound, HIFU)已成为多种实体肿瘤重要的辅助治疗方法之一,但单独使用HIFU治疗实体肿瘤复发率较高,这可能与HIFU消融不全的残余瘤有关。为进一步提高HIFU的治疗效果,降低复发率,人们尝试将HIFU与化疗相结合。然而,HIFU联合化疗虽可在一定程度上减少肿瘤复发,但传统的化疗静脉给药方式全身毒副作用较大,这限制了HIFU消融联合化疗在临床中的应用。生物可降解注射型原位凝胶植入剂(Injectable biodegradable in-situforming gel implant, ISFI)是近年来缓控释制剂领域的研究热点,该制剂具有制作工艺相对简单、可于病变部位局部给药、延长释药周期、减少药物不良反应等优点,在眼科和口腔科领域已有广泛应用,但该剂型用于肿瘤的治疗却鲜有报道。阿霉素(Doxorubicin, DOX)是临床常用的、蒽环类、广谱抗恶性肿瘤药,抗瘤疗效好。但该药毒副作用严重,限制了其在临床中的用药量。本实验通过制备载阿霉素液-固相变型原位凝胶植入剂(DOX凝胶),考察其体内外相变特性及体外释药特性,并用于HIFU不全消融兔VX2皮下肿瘤的治疗,以期能降低HIFU消融肿瘤后的肿瘤复发,为HIFU消融实体肿瘤后残余瘤的治疗提供新的思路和途径。目的:(1)制备载阿霉素液-固相变型原位凝胶(DOX凝胶),考察该凝胶的体内外相变情况及体外释药特性。(2)用DOX凝胶治疗HIFU消融兔VX2皮下肿瘤后的残余瘤,观察治疗效果,探讨DOX凝胶用于治疗HIFU不全消融实体肿瘤后的残余瘤的作用。方法:(1)选用聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)为载体,N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂,阿霉素(DOX)为模型药物,制备DOX凝胶。采用高效液相色谱法测定其连续7天内的体外释药率;诊断超声成像观察DOX凝胶体内外相变过程。(2)建立兔VX2皮下移植瘤模型,HIFU不全消融后瘤内注射DOX凝胶进行治疗。空白组、对照组(HIFU+空白凝胶)及治疗组(HIFU+DOX凝胶)肿瘤治疗后第4和第8天,测量肿瘤大小,计算肿瘤体积和生长率,观察HE染色,免疫组化法和TUNEL法检测肿瘤细胞增殖和凋亡,Western Blot法检测肿瘤组织Bcl-2和Bax基因蛋白表达。结果:(1)成功制得DOX凝胶,该凝胶突释效应小,体外连续7天释药曲线平稳,累积释药率为78.92±4.68%,具有明显的缓释作用。体外,DOX凝胶遇水即发生相变,平均灰度值随时间逐渐增高,到第1天达最大值,之后逐渐减弱。其注射入肿瘤内立即呈现高回声,平均灰度值逐渐增高,到第4h达最高值,之后开始减弱。体内及体外相变中,植入物均不断膨胀,截面积逐渐增大,第7天达最大值。(2)治疗后第4天和第8天,治疗组肿瘤体积较其他两组小(P<0.05),差异有统计学意义。空白组肿瘤生长最快,平均生长率1.55(第四天)、3.11(第八天);治疗组肿瘤生长最慢,平均生长率0.74(第四天)、0.77(第八天)。治疗组组织切片HE染色可见中心消融坏死区及周边少量肿瘤细胞残余。免疫组化及TUNEL检测结果示:治疗组细胞增殖指数较空白组和对照组低(P<0.05),而凋亡指数则较高(P<0.05)。WesternBlot结果显示Bcl-2基因蛋白在空白组和对照组肿瘤组织中呈强阳性表达,在治疗组呈低表达,组间比较存在统计学差异(P<0.05)。而Bax基因蛋白表达情况刚好与Bcl-2蛋白相反。结论:(1) DOX凝胶突释率较小,具有明显的缓释作用;其体内外相变考察显示具有液-固相变特性,可作为缓释原位植入剂的良好剂型。(2)DOX凝胶能有效治疗HIFU消融后的残余瘤,有望成为HIFU消融肿瘤后残余瘤治疗及预防复发的新手段。
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全文目录
英汉缩略语名词对照 5-7 摘要 7-10 ABSTRACT 10-14 前言 14-16 第一部分 载阿霉素液-固相变凝胶的制备及体外缓释特性、体内外相变考察 16-24 1. 材料与方法 16-18 2. 结果 18-22 3. 讨论 22-24 第二部分 载阿霉素液-固相变凝胶治疗 HIFU 消融兔 VX2皮下残余瘤 24-36 1. 材料与方法 24-29 2. 结果 29-34 3. 讨论 34-36 全文总结 36-37 参考文献 37-39 附图 39-41 文献综述 41-49 参考文献 46-49 致谢 49-50 攻读硕士学位期间发表的学术论文 50-51
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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 肿瘤学实验研究 > 治疗实验
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