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吡非尼酮对大鼠蛛网膜下腔出血后柔脑膜纤维化的影响

作　者: 叶瑞豪
导　师: 范振增
学　校: 河北医科大学
专　业: 外科学
关键词: 吡非尼酮蛛网膜下腔出血 TGF-β1 柔脑膜纤维化
分类号: R743.35
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)是由于各种原因造成颅内出血，血液流入蛛网膜下腔形成的。按其发生机制不同可分为：外伤性SAH、自发性SAH、继发性SAH。外伤性SAH是颅脑外伤导致的；自发性SAH是指无明显诱因SAH，主要颅内动静脉畸形或动脉瘤破裂出血造成；继发性SAH是由于脑室内或脑实质内出血弥散到蛛网膜下腔形成的。SAH后急性期神经系统并发症主要有脑血管痉挛造成的缺血性脑损伤、出血部位发生再出血、急性脑积水等。慢性脑积水是其远期主要并发症之一，严重影响患者的预后、生活质量。SAH作为神经内外科常见危重急症，目前对急性期并发症研究较多，对脑积水的研究相对较少，对脑积水发生的具体机制尚未明确。多数学者认为：SAH后急性脑积水的发生是由于血凝块堵塞脑脊液循环通路造成的梗阻性脑积水，起病比较急,主要表现为神情淡漠、反应迟钝、原有症状加重、重症病人出现昏迷、意识障碍。SAH后慢性脑积水的发生主要原因在于出血造成的应激、炎症反应刺激蛛网膜、软脑膜、蛛网膜小梁等柔脑膜结构发生纤维化病变，使局部结构发生纤维化粘连，造成脑脊液的吸收减少，导致交通性脑积水；堵塞脑脊液循环通路造成脑脊液循环受阻，形成梗阻性脑积水。吡非尼酮(Pirfenidone, PFD)是一种小分子化合物，化学式：C12Hl1NO，PFD分子能够通过细胞膜，无需受体。口服给药后经胃肠道吸收，迅速在体内各组织中广泛分布，可透过血脑屏障。大量实验证实PFD在抗纤维化治疗方面的疗效显著且不良反应少。主要应用于特异性肺纤维化、肾脏、肝脏、心肌组织、多发硬化症和神经纤维瘤等抗纤维化疾病的治疗研究。利用PFD预防及治疗SAH后的柔脑膜纤维化、减低SAH后慢性脑积水的发生率的研究尚未见报道。本研究拟观察PFD与大鼠SAH后脑脊液中强致纤维化因子之一转化生长因子-β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）的关系，以及其对柔脑膜纤维化的影响。方法:采用清洁级SD大鼠80只，雌雄不限，体重250±10g，随机分为正常对照组、假手术组和模型组；模型组又分为干预组和对照组。采用血管内穿刺法建立SAH动物模型，干预组给予PFD100mg/kg灌胃给药，对照组给予安慰剂灌胃，连续14天，分别在3、6、10、14、21天自枕大池采集脑脊液标本，检测各组脑脊液中TGF-β1的浓度；第21天将试验动物灌注取脑，经MASSON染色处理后，用病理图文分析系统图像处理软件Image-Pro Plus6.0分析图像，测量柔脑膜的厚度和灰度值，以100×厚度/灰度值作为胶原纤维含量的指标，所得数据均采用SPSS13.0软件进行统计学分析。观察其对柔脑膜纤维化的程度的影响。结果:1各组大鼠一般情况的观察比较空白组大鼠进食好，精神好，被毛有光泽，活动灵活，未见明显异常状态，随着饲养时间的延长，体型渐长，体重不断增加。假手术组大鼠麻醉清醒后表现为竖毛、精神萎靡、饮食摄水减少、活动减少，于术后第1日恢复正常，进食增多，精神状态佳，被毛光泽，活动灵活，无异常状态出现，随着饲养时间的延长，体型渐长，体重不断增加。模型组大鼠麻醉清醒后表现为竖毛、精神萎靡、嗜睡，定向力差、于术后1周内均精神萎靡、饮食摄水减少，活动减少，于术后1周后渐恢复，精神较前好转，饮食摄水增加，但与空白组及假手术组相比活动减少，反应较迟钝。随着饲养时间延长，体型有所增长。2模型制作观察及神经行为评分模型制作24小时后，空白组和假手术组灌注取脑后，蛛网膜下腔未见血液成分，颅底未见血凝块。模型组灌注取脑后大脑腹侧面可见血凝块存在，主要位于前颅窝及颅底动脉环周围，包绕脑底部主要血管，并且穿刺侧出血量相对较多，颅底相对应位置可见血凝块。模型制作24小时候，参照Bederson方法进行神经行为功能缺损评分。将评分2分以上为纳入模型成功标准。结果提示:空白组和假手术组没有功能缺损，模型组神经功能缺损评分平均为2.50±0.56分，与空白对照组进行比较，评分有统计学意义。3转化因子-β1及柔脑膜纤维化影响对照组大鼠脑脊液中TGF-β1的浓度出现2次升高，与空白组比较差异有显著性（P<0.05）。干预组脑脊液中TGF-β1的浓度也出现2次升高，但最高值明显低于对照组（P<0.05）。空白组、假手术组无明显变化。MASSON染色显示对照组与干预组较空白组、假手术组柔脑膜增厚且灰度值明显减低（P<0.05），其中干预组较对照组柔脑膜纤维化明显减低（P<0.05）。空白组与假手术组柔脑膜无明显纤维化。结论:1SAH发生后脑脊液中TGF-β1浓度明显升高，并呈双时相性。2SAH21天后可出现柔脑膜纤维化现象。3SAH发生后应用PFD干预可降低脑脊液中的TGF-β1的浓度，特别是能够明显减低第二时相的升高程度，能够明显减低柔脑膜的纤维化程度。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
前言  11
材料与方法  11-17
结果  17-19
附图  19-25
附表  25-27
讨论  27-33
结论  33
参考文献  33-37
综述吡非尼酮与组织纤维化  37-48
  参考文献  44-48
致谢  48-49
个人简历  49

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