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融合SNP和代谢网络挖掘冠心病遗传风险复合物

作　者: 李妲
导　师: 陈丽娜
学　校: 哈尔滨医科大学
专　业: 生物物理学
关键词: 冠心病单核苷酸多态性代谢复合物遗传风险代谢网络
分类号: R541.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目前，冠状动脉疾病(coronary artery disease)，是威胁人类健康的主要疾病之一，被广泛认为与遗传因素和生物代谢环境因素密切相关，例如年龄，性别，冠心病家族史，吸烟习惯，高血压病史，体重，身高，收缩压(SBP)和舒张压（DBP）。冠状动脉疾病的发生往往伴随着生物代谢途径过程中分子生物代谢物/生物代谢产物/的改变。已知CAD是一个复杂的慢性炎症过程，它的发生由多种因素、多个环节综合而成。也由于这种多种小分子及细胞相互作用的复杂性，导致对CAD疾病表型的了解还很有限。代谢物作为细胞调节过程的终极产物，其水平可以反映出遗传因素或环境改变对生物系统的影响。冠状动脉疾病的发生往往伴随着生物代谢途径过程中分子生物代谢物/生物代谢产物/的改变。在细胞和分子水平上，目前已发现多种调控机制和代谢通路与冠心病的发病相关，如线粒体氧化代谢和ATP产能、脂蛋白代谢、氧化应激等。代谢复合物的联合作为生物功能发挥的中间体可以帮助揭示疾病表型奥秘并可能成为个体医疗中的有力信息，探索和分析影响疾病的生物代谢物有助于冠心病的早期诊断治疗。冠心病具有遗传性是被广泛认可的，例如家族病史被证实是一个冠心病发病的独立风险因素，特别是早发形式（early-formed）的冠心病中。尽管如此，对冠心病遗传风险的研究仍然存在很大程度的盲区，特别是针对遗传风险关联的代谢物的研究尚处于起步阶段。我们知道很多基因变异都是由single nucleotidepolymorphisms (SNPs)导致的，曾有研究利用生物信息学方法通过SNP数据和人类生物学通路找到了同复杂疾病相关的遗传风险通路。该研究成功的利用SNP数据建立了其对复杂疾病风险因子的打分机制，并获得了良好的效果。目前高通量分子分析方法在基础和临床研究中变得越来越普遍。但对小分子代谢物进行研究的代谢组学方法，只能低通量的识别疾病相关的特异代谢物，导致对冠心病机制的深入研究产生了困难。随着代谢网络数据的日益完善和计算生物学方法的快速发展,越来越多的研究者采用生物代谢网络作为研究代谢过程的有效工具。有研究者借助酶活性数据和基因表达数据很好的分析了大肠杆菌代谢网络代谢反应的显著性。基于代谢网络数据和生物代谢物的遗传风险评估，将有利于从遗传和生物代谢环境层面对冠心病进行更全面的诊断和有效治疗。爱丁堡人人类代谢网络（EHMN）是当前较为权威人类代谢网络，被广泛的应用于复杂疾病的研究中，例如通过表达谱的探针显著性赋值借助EHMN人类代谢网络挖掘二型糖尿病相关代谢标记物（bio-marker）。因此，本论文以EHMN人类代谢网络为研究背景，将EHMN代谢网络按亚细胞定位信息划分为八个子网，借助冠心病SNP风险数据，提出了代谢复合物遗传风险的加权策略，对代谢网络各个细胞器的复合物进行风险赋值和统计学分析。最后我们对八个代谢子网进行筛选，挖掘冠心病相关的风险复合物；并结合冠心病致病基因对我们的方法进行验证。在通过进一步对风险复合物进行文献证实和功能分析证实冠心病与风险复合物的高度相关性。本文针对疾病遗传风险复合物的研究，发掘了新的与冠心病相关的潜在遗传风险代谢物，为冠心病的在遗传水平的临床诊断提供新的依据，也为其他代谢相关的疾病供一个新的研究思路。

全文目录

中文摘要  6-8
Abstract  8-12
第1章引言  12-16
  1.1 本文研究的目的和意义  12-13
  1.2 国内外研究现状  13-14
  1.3 心血管病  14-15
  1.4 本文的研究内容  15-16
第2章基于 SNP 的冠心病遗传风险分析  16-21
  2.1 生命体遗传标记  16-17
    2.1.1 生命体遗传标记的概念  16
    2.1.2 生命体遗传标记的特点和作用  16-17
    2.1.3 SNP 作为遗传标记的优势和特点  17
  2.2 基于 SNP 的统计遗传学传统分析方法  17-19
  2.3 SNP 遗传风险分析  19-21
第3章爱丁堡人类代谢网络背景研究  21-27
  3.1 人类代谢网络的研究现状  21-23
  3.2 人类代谢网络的亚细胞定位  23-26
  3.3 基于亚细胞定位信息的子网划分  26
  3.4 EHMN 代谢网络背景测度的建立  26-27
    3.4.1 网络的度  26
    3.4.2 网络节点的平均最短路径长度（临近度）  26
    3.4.3 介数  26-27
第4章融合 SNP 和 EHMN 代谢网络的冠心病风险分析  27-31
  4.1 传统信息数据融合方法介绍  27
  4.2 冠心病风险因素模型建立  27-28
  4.3 融合 SNP 和 EHMN 的综合因素打分设计  28-31
    4.3.1 代谢网络基因风险得分策略  28
    4.3.2 代谢反应风险得分策略：  28-29
    4.3.3 代谢复合物风险得分策略  29
    4.3.4 随机检验  29
    4.3.5 风险复合物挖掘方法步骤：  29-31
第5章冠心病风险复合物分析  31-44
  5.1 冠心病遗传风险复合物（SGRCs）  31-33
    5.1.1 SGRCs 复合物分布情况  31-32
    5.1.2 细胞器风险复合物差异情况  32-33
  5.2 各细胞器重复出现风险复合物  33-35
  5.3 冠心病遗传风险复合物文献证实  35
  5.4 冠心病风险复合物功能分类  35-38
  5.5 冠心病致病基因与风险复合物之间的关系  38-44
    5.5.1 冠心病致病基因  38
    5.5.2 冠心病致病基因调控风险复合物功能  38-40
    5.5.3 基因相关风险复合物亚细胞定位子网的构建  40-43
    5.5.4 子网拓扑性质分析  43-44
结论  44-46
参考文献  46-55
附录  55-58
攻读硕士学位期间发表论文  58-59
攻读硕士学位期间参加课题工作  59-60
个人简历  60

融合SNP和代谢网络挖掘冠心病遗传风险复合物

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