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双黄连注射剂类致敏成分群筛查方法研究
作 者: 夏赞韶
导 师: 贺福元
学 校: 湖南中医药大学
专 业: 中药学
关键词: 双黄连注射剂 类过敏 组胺 类胰蛋白酶 补体 谱毒学 超分子
分类号: R285.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
目的:本研究以双黄连注射剂为模型药物,通过谱毒学(毒理学与指纹图谱关联)的研究,从毒理学层面阐明了双黄连注射剂(SHLI)中的类致敏原成分种类及毒效强度,最终为建立中药注射剂类致敏性成分与网络靶点作用的关联性的筛查方法,为中药注射剂制剂工艺改造(对类致敏成分的除去或屏蔽)研究奠定基础。方法:1双黄连类过敏反应效应指标的适宜性研究。昆明小鼠分别尾静脉注射含0.4%依文思蓝的不同浓度的SHLI、生理盐水和Compound48/80溶液,给药30min后记录各组动物耳廓蓝染的阳性率,评分耳廓蓝染程度,并定量测定耳廓依文思蓝渗出量。Wistar大鼠分别尾静脉注射不同浓度的SHLI、生理盐水、Compound48/80和OVA。SHLI、生理盐水、Compound48/80组给药10min后取血检测血浆组胺水平和血清类胰蛋白酶和总补体水平;SHLI、生理盐水和OVA组再致敏三次,末次致敏后第10天取血检测血清IgE水平。2双黄连注射剂样品制备条件的研究采用溶度参数法获取确定11种不同极性的提取溶媒,用11种溶媒提取双黄连注射剂得到双黄连注射剂不同极性段成分群,考察各溶媒提取成分群的指纹图谐特征及相似度评价。3双黄连注射剂类过敏的谱毒学研究根据均匀设计考察和评价双黄连注射剂引起类过敏的毒效作用,结合本实验室建立的谱毒效学数学模型,计算双黄连注射剂成分与类过敏各效应指标间的谱毒学关系,得到一系列的谱毒学参数。结果:1双黄连类过敏反应效应指标的适宜性研究。阳性.药Compound48/80组所有动物双耳均出现不同程度蓝染,反应率和耳蓝染率均达100%;SHLI360、720、1440mg/kg组的反应率分别为80%,90%,100%,耳蓝染率分别达到80%,85%,100%,与对照组相比均有显著差异(P<0.01)。耳廓渗出依文思蓝的定量分析结果显示,阳性药Compound48/80组,SHLI360、720、1440mg/kg组与对照组比较,耳廓伊文思蓝渗出量均明显增高(P<0.01)。OVA组总IgE浓度达118.4μg/mL,与空白组相比明显升高(p<0.05), SHLI组总IgE浓度,与空白组相比明显升高(p<0.05),但并未随着剂量的增加而呈明显增加的趋势。Compound48/80组组胺浓度2.49μg/mL,与空白组相比明显升高(p<0.05), SHLI组中除低剂量组组胺浓度与空白组水平相比未见升高(p=1),低剂量组和高剂量组都有明显升高(p<0.05),且组胺浓度变化趋势与给药剂量呈正相关。类胰蛋白酶与血浆组胺的变化趋势一致。Compound48/80组总补体浓度达77.15U/mL,与空白组相比明显升高(p<0.05), SHLI组总补体浓度与空白组相比明显升高(p<0.05),但随剂量的增大,补体增加的趋势不明显(p>0.05)。2双黄连注射剂样品制备条件的研究不同溶媒提取的成分群指纹图谱差异性很大,所合成分种类和含量不同。最终选取所合成分种类和含量差异性最大的成分群的提取溶媒作为双黄连注射剂试药制备的提取溶媒。3双黄连注射剂类过敏的谱毒学研究以组胺、类胰蛋白酶、总补体、C3a为检测指标,结合谱毒效学数学模型和双黄连指纹图谱,得到各成分与各靶标的作用系数。结论:通过比较作用系数,从而筛查出类致敏性可疑成分为350nm图谱上的X1、X4、X5、X8、X10、X12、X14和254nm图谱上的X12、X24、X32。相同的成分注射给药能产生过敏,而口服不致敏未能得到解释,这可能与药物中形成超分子引起过敏反应有关,但只是一个猜测,具体的验证还需做后续的深入研究。
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全文目录
缩略词 7-8 中文摘要 8-11 Abstract 11-15 引言 15-21 第一章 双黄连注射剂类过敏反应效应指标适宜性研究 21-28 1 材料 22-23 1.1 动物来源 22 1.2 主要试剂 22 1.3 仪器 22-23 2 实验方法 23-25 2.1 动物分组与处理 23-24 2.2 症状观察与蓝染情况统计 24-25 2.3 类致敏指标的测定 25 3 统计分析 25 4 试验结果 25-28 4.1 双黄连类过敏反应症状的研究 25-27 4.2 双黄连类过敏反应各指标的变化 27-28 第二章 双黄连注射剂样品制备条件的研究 28-36 1 基本原理 28-29 2 材料 29 2.1 主要试剂 29 2.2 仪器设备 29 3 溶剂的选择 29 4 双黄连注射剂不同溶剂处理样品液的制备 29-31 5 对照品溶液的制备 31 6 双黄连注射剂(干粉)指纹图谱的HPLC方法研究 31-32 6.1 色谱条件及系统适应性 31 6.2 精密度试验 31-32 6.3 稳定性实验 32 6.4 重复性试验 32 7 不同样品液指纹图谱测定 32-33 8 试验结果 33-36 8.1 同溶度参数溶剂对双黄连注射剂(干粉)的表观溶解能力影响 33-34 8.2 各样品液的指纹图谱的相似度评价 34-36 第三章 双黄连注射剂类过敏的谱毒学研究 36-63 1 试药、动物与仪器 37-38 1.1 仪器 37 1.2 动物来源 37 1.3 主要试剂 37-38 2 注射试药的制备与指纹图谱的测定 38-42 2.1 不同注射试药的制备 38 2.2 各试药的指纹图谱测定 38-39 2.3 按均匀设计组合不同注射试药 39-41 2.4 注射试药的指纹图谱的测定 41-42 3 实验动物的处理与血样的采集 42-43 4 类过敏指标的测定 43-47 4.1 补体C3a和总补体CH50的测定 43-44 4.2 血浆补体C3a和总补体CH50标准曲线 44-45 4.3 血浆组胺测定 45-46 4.4 血清类胰蛋白酶测定 46-47 5 试验结果与统计分析 47-63 5.1 各组注射组合试药的指纹图谱信息综合 47-50 5.2 主成分分析各组注射试药的指纹图谱信息层次 50-56 5.3 各试药组Wistar大氛测定的类致敏指标变化结果 56 5.4 350nm和254nin试药指纹图谱与大鼠类致敏效应指标变化之间的作用分析:谱毒学研究 56-63 讨论 63-66 结论 66-67 致谢 67-68 参考文献 68-70 综述 70-83 参考文献 79-83 附录 83
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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学 > 中药实验药理
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