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中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究

作　者: 薛领
导　师: 缪丽燕
学　校: 苏州大学
专　业: 药剂学
关键词: 他克莫司 UPLC-MS/MS 群体药动学健康人群造血干细胞移植 CYP3A5基因多态性非线性混合效应模型临床个体化给药
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的:通过对他克莫司在健康人群及造血干细胞移植患者的群体特征分析,建立不同群体他克莫司的群体药动学模型,并对模型参数的差异进行分析,为他克莫司体内代谢影响因素分析提供理论依据,为临床造血干细胞移植患者个体化使用他克莫司提供群体药动学模型。方法:分别收集了43例健康人群587份血药浓度数据,68例造血干细胞移植患者671份常规监测的血药浓度数据以及42例含有CYP3A5基因型造血干细胞移植患者482份常规监测的血药浓度数据。健康人群他克莫司血药浓度采用UPLC-MS/MS测定,利用NONMEM软件对数据进行分析,健康人群数据基本模型选择一级吸收和一级消除的二室模型,造血干细胞移植患者数据基本模型选择一级吸收和一级消除的单室模型,定量考察了人口学特征、CYP3A5基因多态性、血生化和血常规指标、合用药物,及原发疾病、术后时间、移植类型、供体来源等因素对他克莫司药动学参数的影响,同时对药动学参数的周期间变异(inter-occasion variability, IOV)也进行了考察,最后用Bootstrap法对各部分所建立模型的稳定性和可信度进行验证。结果:(1)健康人群他克莫司表观清除率(CL/F)、中央室表观分布容积(V2/F)、隔室间清除率(Q/F)、周边室分布容积(V3/F)、吸收速率常数(ka)以及滞后时间(ALAG1)的群体典型值分别为32.5 L·h-1、15.3 L、32.3 L·h-1、590 L、0.765 h-1和0.226 h,这些参数的个体间变异分别为58.0%、69.2%、78.9%、223.0%、34.4%和0.12%,浓度观测值的个体内变异是24.6%。研究显示,健康人群他克莫司的群体药动学模型只含有CYP3A5基因型协变量,CYP3A5基因多态性对健康人群他克莫司的CL/F有显著影响,CYP3A5*1/*3健康人群的CL/F比CYP3A5*1/*1的约低23.8%,CYP3A5*3/*3健康人群的CL/F比CYP3A5*1/*1的约低63.4%。(2)回顾性研究建立不含CYP3A5基因型协变量的造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型显示他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为12.1 L·h-1、686 L和42.2%,这些参数的个体间变异分别为23.5%、96.4%和43.8%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.03 ng·ml-1;结果表明,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、年龄(AGE)对清除率(CL)有显著影响,血红蛋白(HGB)浓度对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为22.2%、6.23%和30.3%。(3)前瞻性研究应用(2)中建立的模型估算患者个体药动学参数结果表明,CYP3A5基因多态性能显著影响造血干细胞移植患者他克莫司药动学参数,CYP3A5 *1/*1或*1/*3型患者的CL、V显著高于CYP3A5 *3/*3型患者(P<0.05),而CYP3A5 *1/*1或*1/*3型患者的F、浓度观测值(DV)、模型个体预测值(IPRED)显著低于CYP3A5 *3/*3型患者(P<0.05)。(4)建立含有CYP3A5基因型协变量造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型估算造血干细胞移植患者他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为17.5 L·h-1、191 L和34.0%,这些参数的个体间变异分别为32.4%、45.8%和36.6%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.55 ng·ml-1;研究显示,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、肝药酶诱导剂(INDU)、CYP3A5基因型对清除率(CL)有显著影响,环孢素(CsA)、红细胞比积(HCT)对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为18.6%、11.2%和30.4%。结论:造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型协变量包括了CYP3A5基因型、合并用药、术后时间、红细胞量等因素,该模型可为临床造血干细胞移植患者个体化使用他克莫司提供参考。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-11
前言  11-16
  参考文献  13-16
第一部分 UPLC-MS/MS 测定健康人群他克莫司全血药物浓度方法学的建立  16-28
  前言  16
  1 材料与方法  16-20
  2 结果  20-26
  3 讨论  26-27
  参考文献  27-28
第二部分中国健康人群他克莫司的群体药动学研究  28-43
  前言  28
  1 材料与方法  28-33
  2 结果  33-38
  3 讨论  38-40
  参考文献  40-43
第三部分中国造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究  43-57
  前言  43
  1 材料与方法  43-47
  2 结果  47-51
  3 讨论  51-54
  参考文献  54-57
第四部分 CYP3A5 基因多态性对造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学参数的影响  57-70
  前言  57
  1 材料与方法  57-60
  2 结果  60-65
  3. 讨论  65-68
  参考文献  68-70
总结  70-71
综述  71-84
  参考文献  79-84
英文缩略语  84-85
攻读学位期间公开发表的论文  85-86
附录  86-95
致谢  95-96

中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究

内容摘要

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