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和厚朴酚白蛋白纳米粒的制备及性质的初步考察

作　者: 张卿
导　师: 张良珂
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 和厚朴酚白蛋白纳米粒去溶剂化法 NAB技术药代动力学
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的：厚朴主要活性成分之一的和厚朴酚(Honokiol)是从中分离出的带有烯丙基的连苯二酚类化合物,具有抑制肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞转移、促进肿瘤细胞的分化、促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤血管形成、逆转肿瘤多药耐药等作用[1]。但是和厚朴酚水溶性差,在机体内难于吸收,生物利用度较低,在一定程度上制约了其在临床的广泛应用。纳米给药系统作为近年的研究热点之一,在新药的研发和应用中占有越来越重要的地位。纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system, NDDS)包括纳米粒、纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米级乳剂等。由于纳米给药系统的粒径较小、结构特殊以及所用敷料的特殊性质和表面修饰等,使其在靶向性给药、提高生物利用度和药物溶出速度、降低药物的毒副作用等方面具有许多优越性[2]。白蛋白是一种易溶于水,等电点为4.7-4.9,在pH4-9的范围内都稳定的酸性蛋白质[3]。白蛋白在药物传递方面展现出良好的应用前景,主要是因为以下特点：安全无毒、可生物降解、生物相容性好、无免疫原性。白蛋白纳米粒载药系统结合白蛋白和纳米粒载体两方面的优势,近年来受到越来越多的关注方法：本课题分别采用去溶剂化法和NAB技术制备和厚朴酚白蛋白纳米粒,以粒径、包封率为评价指标对制备方法,白蛋白的浓度,有机相与水相的比值,投药量等因素进行单因素考察,分别确定最佳处方和工艺条件。为了避免出现纳米粒溶液长期放置而导致的粒子聚集和沉降现象,因而将纳米粒制成冻干粉针。运用动态膜透析法测定其体外释放特性。研究和厚朴酚原料药和和厚朴酚白蛋白纳米粒的体内药动学和组织分布动力学的情况,将所得数据进行模型拟合和参数运算。实验结果：采用HPLC法测定和厚朴酚白蛋白纳米粒中和厚朴酚的含量,专属性强,白蛋白不干扰测定,方法简便灵敏。采用去溶剂化法制备和厚朴酚白蛋白纳米粒的最佳处方为：缓冲液与无水乙醇比例为1：6(V/V)；白蛋白浓度为1%；缓冲溶液的pH为7.0；0.25%戊二醛加入量为50μL。最佳的制备工艺为：将乙醇溶液以1mL/min的速度滴入白蛋白溶液后置于细胞粉碎机探头超声,然后滴加戊二醛搅拌固化。自制和厚朴酚白蛋白纳米粒的体外释放比原料药更快,说明药物的溶出速度提高。DSC图谱显示,和厚朴酚制备成白蛋白纳米粒后的冻干粉以无定形状态存在。采用高效液相色谱法测定SD大鼠血浆和小鼠体内组织中和厚朴酚的含量,在测定色谱条件下,精密度、回收率均符合测定要求。小鼠体内分布实验表明,尾静脉注射给药后,和厚朴酚白蛋白纳米粒在肝和脾中靶向性显著提高,而在心,肺,肾,脑中的分布有所下降,有利于降低其在这些部位的副作用。采用NAB技术制备和厚朴酚白蛋白纳米粒的最佳处方为：有机相与水相比例为1：4(V／V),白蛋白浓度为1%。最佳的制备工艺为：将和厚朴酚溶于适量二氯甲烷,超声使其充分溶解；配制浓度为1%的白蛋白溶液。迅速混合两相,高速搅拌后置于细胞粉碎机探头超声,30℃旋蒸除去二氯甲烷,用蒸馏水定容即得。自制和厚朴酚白蛋白纳米粒的体外释放初期突释比原料药更明显,说明药物的溶出速度提高。SD大鼠体内动力学试验结果表明,尾静脉注射给药后,初期纳米粒的Cmax比原料药的Cmax高。但在20min后,纳米粒的血药浓度开始逐渐低于原料药,这可能是由于纳米粒提高了药物的溶出速度。小鼠体内分布实验表明,和厚朴酚白蛋白纳米粒在肺中靶向性显著提高,而在心,肝,脾,肾,脑中的分布均有所下降,有利于降低其在这些部位的副作用。结论：本课题采用去溶剂化法和NAB技术制备和厚朴酚白蛋白纳米粒,所采用的制备工艺简便可行。将和厚朴酚制备成白蛋白纳米粒后,使药物在体内的分布明显改变。去溶剂化法使药物浓积于肝和脾,NAB技术使药物浓积于肺部。这样可以根据需要减少非靶部位的药物蓄积,从而提高患者的顺应性和用药水平,减轻药物的毒副作用。以上结论表明研究和厚朴酚白蛋白纳米给药系统有良好的应用前景。

全文目录

英汉缩略语名词对照  7-8
和厚朴酚白蛋白纳米粒的制备及性质的初步考察  8
中文摘要  8-11
英文摘要  11-15
前言  15-18
第一部分去溶剂化法制备和厚朴酚白蛋白纳米粒及性质的初步考察  18-48
  第一节去溶剂化法制备和厚朴酚白蛋白纳米粒  18-29
    1 材料与仪器  18-19
    2 处方前研究  19
    3 去溶剂化法制备和厚朴酚白蛋白纳米粒的处方工艺  19-22
    结果  22-27
      1. 测定波长的确定  22-23
      2. Des-HK-BSA-NP_s含量测定方法的确定  23-24
      3. Des-HK-BSA-NP_s的制备方法及工艺筛选的结果  24-27
    讨论  27-28
    小结  28-29
  第二节去溶剂化法制备的和厚朴酚白蛋白纳米粒理化性质研究及稳定性考察  29-34
    1 仪器与试剂  29
    2 Des-HK-BSA-NP_s的理化性质  29-30
    结果  30-32
      1. Des-HK-BSA-NP_s的理化性质结果  30
      2 体外释放  30-32
      3 Des-HK-BSA-NP_s的差热分析(DSC)结果  32
    讨论  32-33
    小结  33-34
  第三节 Des-HK-BSA-NPS的药动学研究和体内组织分布研究  34-48
    1 材料与方法  34
    2 方法的建立  34-36
    3 大鼠体内药动学实验  36-37
    4 小鼠体内组织分布实验及靶向性评价  37
    结果  37-47
      1. 大鼠血浆中和厚朴酚含量测定方法的建立结果  37-39
      2 大鼠体内药动学的实验结果  39-40
      3. 小鼠组织器官中和厚朴酚含量测定方法的建立结果  40-45
      4. 小鼠体内组织分布的实验结果  45-47
    讨论  47
    小结  47-48
第二部分 NAB技术制备和厚朴酚白蛋白纳米粒及性质的初步考察  48-68
  第一节 NAB技术制备和厚朴酚白蛋白纳米粒  48-55
    1 仪器与试剂  48-49
    2. NAB技术制备和厚朴酚白蛋白纳米粒的处方工艺  49-50
    结果  50-53
      1. NAB-HK-BSA-NP_s含量测定方法的确定  50-52
      2. NAB-HK-BSA-NP_s的制备方法及工艺筛选的结果  52-53
    讨论  53-54
    小结  54-55
  第二节 NAB技术制备的和厚朴酚白蛋白纳米粒理化性质研究及稳定性考察  55-59
    1. 仪器与试剂  55
    2. NAB-HK-BSA-NP_s的理化性质  55-56
    结果  56-58
      1. NAB-HK-BSA-NP_s的理化性质结果  56
      2 体外释放  56-57
      3. NAB-HK-BSA-NP_s差热分析(DSC)结果  57-58
    讨论  58
    小结  58-59
  第三节 NAB-HK-BSA-NP_s的药动学研究和体内组织分布研究  59-68
    1 材料与方法  59
    2 方法的建立  59-61
    3 大鼠体内药动学实验  61-62
    4 小鼠体内组织分布实验及靶向性评价  62
    结果  62-66
      1. 大鼠血浆中和厚朴酚含量测定方法的建立结果  62-63
      2 大鼠体内药动学的实验结果  63-64
      3. 小鼠组织器官中和厚朴酚含量测定方法的建立结果  64-65
      4. 小鼠体内组织分布的实验结果  65-66
    讨论  66-67
    小结  67-68
综述  68-72
全文总结  72-73
参考文献  73-75
致谢  75-76
攻读硕士学位期间发表文章及科研情况  76

和厚朴酚白蛋白纳米粒的制备及性质的初步考察

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