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环境敏感性聚合物的设计合成及其在药物控释中的应用研究

作　者: 王小红
导　师: 江国华
学　校: 浙江理工大学
专　业: 材料学
关键词: CO2敏感 抗蛋白吸附 细乳液RAFT聚合 多重敏感性 药物控释
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要


近年来，环境敏感性聚合物纳米颗粒作为药物控释载体材料引起了人们广泛的兴趣。目前研究较多的聚合物纳米载体主要针对常见的pH、温度、光等单一刺激具有响应功能。为了加强聚合物纳米在药物控释中应用的潜力，需要拓宽载体的刺激-响应范围，并提高载体的生物相容性，以及多功能性。本论文研究利用细乳液RAFT聚合制备CO2刺激敏感的聚合物纳米载体、抗非特异性蛋白吸附的核交联纳米载体，以及利用自组装制备具有多重敏感性的聚合物载体。具体来说，本论文的工作主要包括以下三个部分：1.以传统RAFT聚合法制备聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯（PDMAEMA），并以PDMAEMA作为大分子链转移剂与苯乙烯通过细乳液RAFT聚合制备了聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯-b-聚苯乙烯（PDMAEMA-b-PS）纳米颗粒。研究表明，纳米颗粒对CO2具有刺激响应性。通过对纳米颗粒水溶液鼓吹CO2/N2能够实现纳米颗粒的分散/聚集状态转变。在体外模拟药物释放过程，结果表明通过鼓吹CO2/N2能够加快/减慢药物释放的速度。此外，通过细胞毒性分析测试，表明所制备的纳米颗粒对细胞具有较低的毒性，有利于在生物方面应用。2.以两性离子型单体羧基甜菜碱（CBB）与甲基丙烯酸二甲氨乙酯（DMAEMA）共聚，并通过水解制备聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯-co-聚羧基甜菜碱（PDMAEMA-co-PCB）。以PDMAEMA-co-PCB作为大分子链转移剂与苯乙烯进行细乳液RAFT聚合，并在聚合过程中加入具有还原敏感性的交联剂，制备具有核交联纳米颗粒（CCL-NCs）。研究表明，CCL-NCs不仅具有稳定的结构、较高药物负载效率、药物控制释放性能，还具有抗非特异性蛋白质吸附性能。此外，细胞毒性分析测试表明，CCL-NCs具有低细胞毒性。3.以PDMAEMA为大分子链转移剂与2-硝基苄丙烯酸酯通过RAFT聚合制备聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯-b-聚（2-硝基苄丙烯酸酯）（PDMAEMA-b-PNBA）。通过自组装制备纳米胶束。研究表明，PDMAEMA-b-PNBA纳米胶束对光、温度、CO2和pH均有响应性。在体外模拟药物释放过程，结果表明多重响应性纳米载体能够通过多种刺激实现药物智能释放。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-11
第一章 序言  11-24
  1.1 引言  11-12
  1.2 聚合物纳米载体的研究概述  12-13
    1.2.1 纳米载体  12
    1.2.2 聚合物纳米载体  12-13
    1.2.3 聚合物纳米载体存在的不足  13
  1.3 环境刺激响应性聚合物载体  13-21
    1.3.1 pH 敏感性聚合物纳米载体  14-16
      1.3.1.1 pH 敏感性聚合物纳米载体应用的理论依据  14-15
      1.3.1.2 pH 敏感性聚合物纳米载体的研究现状  15-16
    1.3.2 温度敏感性聚合物纳米载体  16-18
      1.3.2.1 温度敏感性聚合物纳米载体应用的理论依据  16
      1.3.2.2 温度敏感性聚合物纳米载体应用的研究现状  16-18
    1.3.3 光敏感性聚合物纳米载体  18-20
      1.3.3.1 光敏感性聚合物纳米载体应用的理论依据  18-19
      1.3.3.2 光度敏感性聚合物纳米载体应用的研究现状  19-20
    1.3.4 CO_2敏感性聚合物纳米载体  20
      1.3.4.1 CO_2敏感性聚合物纳米载体应用的理论依据  20
      1.3.4.2 CO_2 敏感性聚合物纳米载体应用的研究现状  20
    1.3.5 其他环境敏感性聚合物纳米载体  20-21
  1.4 环境刺激响应性聚合物纳米载体的性能提高  21-22
    1.4.1 环境刺激响应性聚合物纳米载体抗蛋白吸附性能的提高  21
    1.4.2 环境刺激响应性聚合物纳米载体响应性能的提高  21-22
  1.5 课题的提出及研究内容  22-24
    1.5.1 课题的提出及意义  22
    1.5.2 论文研究内容  22-24
      1.5.2.1 CO_2敏感性聚合物微球的制备及其控制释放研究  22-23
      1.5.2.2 两性电荷聚合物的制备及其控制释放研究  23
      1.5.2.3 多重响应性聚合物微球的合成与药物释放性能研究  23-24
第二章 CO_2敏感性聚甲基丙烯二甲氨乙酯-b-聚苯乙烯（PDMAEMA-b-PS）微球的合成与药物释放研究  24-37
  2.1 引言  24
  2.2 实验部分  24-29
    2.2.1 主要试剂及仪器  24-25
      2.2.1.1 实验原料及其来源  24-25
      2.2.1.2 主要实验仪器  25
    2.2.2 具有 CO_2敏感的聚合物纳米颗粒的合成  25-28
      2.2.2.1 可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合链转移剂（DMP）的合成  25-26
      2.2.2.2 聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯（PDMAEMA）的合成  26-27
      2.2.2.3 聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯-b-聚苯乙烯（PDMAEMA-b-PS）的合成  27
      2.2.2.4 PDMAEMA-b-PS 纳米颗粒负载吲哚美辛的实验  27
      2.2.2.5 CO_2控制药物释放的实验  27
      2.2.2.6 药物负载效率的计算  27-28
    2.2.3 PDMAEMA-b-PS 纳米颗粒细胞毒性测试  28-29
      2.2.3.1 常规试剂的配置  28
      2.2.3.2 细胞毒性测试（MTT）  28-29
    2.2.4 嵌段聚合物 PDMAEMA-b-PS 的结构表征  29
      2.2.4.1 聚合物的核磁表征  29
      2.2.4.2 聚合物的凝胶渗透色谱分析  29
      2.2.4.4 聚合物的动态光散射分析  29
      2.2.4.5 聚合物的透射电镜测试  29
      2.2.4.6 聚合物溶液透过率测定  29
  2.3 结果与讨论  29-35
    2.3.1 具有 CO_2敏感的聚合物载体的合成  29-32
      2.3.1.1 聚合物的核磁分析  29-30
      2.3.1.2 聚合物的傅里叶红外分析  30-31
      2.3.1.3 聚合物的凝胶渗透色谱分析  31
      2.3.1.4 聚合物载体的形貌分析  31-32
    2.3.2 聚合物载体的 CO_2敏感性分析  32-33
      2.3.2.1 CO_2对聚合物颗粒形貌和结构的影响  32
      2.3.2.2 CO_2对聚合物颗粒粒径和聚合物溶液透过率的影响  32-33
      2.3.2.3 聚合物载体 CO_2敏感性的原理分析  33
    2.3.3 聚合物载体的细胞毒性分析  33
    2.3.4 聚合物载体的药物控制释放性能分析  33-35
  2.4 本章小结  35-37
第三章 仿生两性离子型核交联纳米载体的制备及其对生物活性剂的控制释放研究  37-50
  3.1 引言  37
  3.2 实验部分  37-42
    3.2.1 主要试剂及仪器  37-39
      3.2.1.1 实验原料及其来源  37-38
      3.2.1.2 主要实验仪器  38-39
    3.2.2 RAFT 聚合链转移剂（DMP）的合成  39
    3.2.3 交联剂的制备  39
    3.2.4 两性离子型单体（CBB）的制备  39-40
    3.2.5 两性离子型聚合物 PDMAEMA-co-PCB 的合成  40-41
    3.2.6 核交联两性离子型纳米载体（CCL-NCS)的合成  41
    3.2.7 未交联两性离子型纳米载体的合成  41
    3.2.8 DTT 还原两性离子核交联纳米载体的实验  41
    3.2.9 CCL-NCs 负载药物的实验  41-42
    3.2.10 CCL-NCs 控制药物释放的实验  42
      3.2.10.1 不同 pH 下的药物释放实验  42
      3.2.10.2 含 DTT，不同 pH 的药物释放实验  42
    3.2.11 两性离子型核交联纳米载体的结构表征  42
  3.3 结果与讨论  42-49
    3.3.1 两性离子型核交联纳米载体的合成  42-45
      3.3.1.1 聚合物的核磁分析  42-43
      3.3.1.2 聚合物的红外分析  43-45
    3.3.2 CCL-NCs 的还原性  45
    3.3.3 CCL-NCs 的抗蛋白性与稳定性  45-46
    3.3.4 CCL-NCs 的细胞毒性  46-47
    3.3.5 药物包覆与释放性能  47-49
      3.3.5.1 药物包覆性能  47
      3.3.5.2 药物释放性能  47-49
  3.4 本章小结  49-50
第四章 多重敏感性聚合物纳米载体的合成及控制释放的研究  50-62
  4.1 引言  50
  4.2 实验部分  50-55
    4.2.1 主要试剂及仪器  50-52
      4.2.1.1 实验原料及其来源  50-51
      4.2.1.2 主要实验仪器  51-52
    4.2.2 多重敏感性聚合物载体的合成  52-53
      4.2.2.1 单体 2-硝基丙烯酸酯的合成  52
      4.2.2.2 RAFT 链转移剂的制备  52
      4.2.2.3 PDMAEMA 的合成  52
      4.2.2.4 PDMAEMA-b-PNBA 的合成  52
      4.2.2.5 多重敏感性聚合物胶束的合成  52-53
    4.2.3 多重敏感性胶束负载吲哚美辛的实验  53
    4.2.4 多重敏感性胶束负载药物控制释放的实验  53-54
      4.2.4.1 不同光照条件下的药物释放  53-54
      4.2.4.2 不同温度下的药物释放  54
      4.2.4.3 CO_2条件下的药物释放  54
      4.2.4.4 不同 pH 条件下的药物释放  54
    4.2.5 多重敏感性聚合物载体的结构表征  54-55
  4.3 结果与讨论  55-60
    4.3.1 多重敏感性聚合物载体的合成  55-56
      4.3.1.1 聚合物的核磁分析  55
      4.3.1.2 聚合物的形貌分析  55-56
    4.3.3 聚合物载体的多重敏感性能分析  56-59
      4.3.3.1 光敏感性能  56-57
      4.3.3.2 温度敏感性能  57-58
      4.3.3.3 CO_2敏感性能  58
      4.3.3.4 pH 敏感性能  58-59
    4.3.4 聚合物载体的药物包覆与释放性能  59-60
  4.4 本章小结  60-62
第五章 总结  62-64
参考文献  64-79
硕士期间取得的成果  79-83
致谢  83

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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