学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

滤泡辅助性T细胞（Tfh）与自身免疫性疱病的相关性研究

作　者: 李秋菊
导　师: 王刚
学　校: 第四军医大学
专　业: 皮肤病与性病学
关键词: 滤泡辅助性T细胞（Tfh）白介素-21（IL-21）自身免疫疱病自身抗体
分类号: R758.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 144次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

自身免疫性疱病（autoimmune bullous diseases, ABD）是一类临床常见的自身免疫性疾病，临床特征为皮肤红斑、水疱、大疱、糜烂，多发于中老年人，病情顽固且易反复发作。ABD包括两大类：表皮内疱病和表皮下疱病，前者以天疱疮（pemphigus）最为多见，后者则以大疱性类天疱疮（bullouspemphigoid，BP）为典型代表[1]。目前由致病性自身抗体介导的疱病免疫学发病机制已得到公认，致病性自身抗体与靶抗原结合，引起一系列免疫炎症反应，如激活补体、炎细胞浸润、释放蛋白酶或溶酶体酶等，破坏在表皮细胞间或真表皮间黏附中起重要作用的结构分子，或直接影响结构分子的功能，导致表皮内或表皮下水疱、大疱的发生[2]。近年来该类疾病免疫学发病机理的研究取得了很大进展，明确寻常型天疱疮（PV）和落叶型天疱疮（PF）的主要靶抗原分别为桥粒芯糖蛋白3（Dsg3）和桥粒芯糖蛋白1（Dsg1），BP的主要靶抗原为大疱性类天疱疮抗原1（BPAG1，BP230）和大疱性类天疱疮抗原2（BPAG2，BP180）[3]，但是致病性自身抗体的来源及其产生机理尚不清楚。以往研究表明，T细胞依赖抗原（TD抗原）刺激B细胞产生抗体必需CD4+辅助性T细胞（Th）的辅助。抗体分泌细胞产生于外周淋巴器官（淋巴结、脾脏、扁桃体和派氏集合淋巴结等）的生发中心（Germinal Centers, GC），并在那里发生体细胞高频突变、抗体类别转换和高亲和力的选择。Th在GC的形成，选择高亲和力B细胞分化为记忆细胞或浆细胞，以及维持长时间的体液免疫应答等过程中都发挥着重要作用[4]。近期研究证实，体液免疫中辅助B细胞产生抗体的T细胞亚群为滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells,Tfh）。Tfh定位于淋巴滤泡，转录因子为Bcl-6，主要通过分泌白细胞介素21（IL-21）发挥作用，其膜表面高表达CXCR5、ICOS、PD-1、CD40L等，通过与B细胞表面相应的配体或受体相互结合辅助B细胞产生高亲和力抗体[5]。Tfh水平的异常与自身免疫性疾病的发病密切相关。在多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、重症肌无力（MG）等患者或动物模型中均发现GC的形成和自身抗体的产生涉及Tfh细胞的异常。在小鼠模型中，阻断Tfh重要相关分子的功能，如ICOS、CD40L、IL-21等，则导致自身抗体产生下降[6-10]。鉴于目前自身免疫性疱病的自身抗体来源及产生机制尚不明确，而Tfh的主要功能是辅助B细胞产生高亲和力抗体，我们推测Tfh参与介导了自身免疫性疱病自身抗体的产生。本实验通过检测天疱疮和大疱性类天疱疮患者外周血中Tfh细胞水平，初步探索Tfh是否参与了ABD的发病，是否在ABD发病中辅助B细胞产生功能性抗体引起一系列免疫损伤，以期对ABD的发病机制进行进一步探索，并为ABD的治疗提供新的思路。目的：探索Tfh细胞与天疱疮和大疱性类天疱疮为代表的自身免疫性疱病的相关性。方法：收集天疱疮和大疱性类天疱疮患者及健康对照者外周血，提取外周血单个核细胞（PBMC）并分离血清，通过流式细胞术检测患者和正常对照者外周血中Tfh细胞水平，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者和正常对照者血清中IL-21水平，分析Tfh和IL-21在患者与正常对照者中的差异以及与疾病严重程度的关系，分析Tfh与ABD发病的相关性。结果：大疱性类天疱疮患者外周血中Tfh水平高于健康对照者（中位数分别为11.25%和4.95%, P<0.001）；Tfh水平与反映病情严重程度的抗BP180-NC16A抗体滴度呈正相关（R=0.712, P<0.01）；大疱性类天疱疮患者血清中IL-21水平高于健康对照组（中位数分别为103.98pg/ml和46.77pg/ml,P<0.001），且IL-21水平与其血清中抗BP180-NC16A滴度呈正相关（R=0.578,P=0.030）；治疗后，随着患者病情的缓解及抗体滴度的下降，其外周血中Tfh水平较治疗前下降（中位数分别为10.50%和4.10%, P=0.003），治疗后血清中IL-21水平也较治疗前下降（中位数分别为99.98pg/ml和64.08pg/ml,P=0.012）。天疱疮患者外周血中Tfh水平高于健康对照组（中位数分别为10.00%和4.80%, P=0.001），血清中IL-21水平也高于正常对照组（中位数分别为72.84pg/ml和60.34pg/ml, P=0.011）；治疗后，随着患者病情的缓解，其外周血中Tfh细胞比例较治疗前下降（中位数分别为9.90%和5.00%，P=0.018），其治疗后IL-21水平较也治疗前下降（中位数分别为84.46pg/ml和69.58pg/ml,P=0.028）。结论：以天疱疮和大疱性类天疱疮为代表的ABD患者外周血Tfh细胞及其分泌的主要细胞因子IL-21水平均明显升高，且BP患者中Tfh及IL-21水平均与反映病情严重程度的特异性抗体滴度呈正相关；治疗后，随着疾病缓解，患者外周血中Tfh及IL-21水平均显示出较治疗前下降趋势。以上结果提示Tfh可能在ABD发病过程中起着重要作用，且与疾病严重程度及活动度相关，通过本实验，为进一步探索ABD中自身抗体的来源提供了新的线索，进一步完善了ABD发病机制，并为ABD的治疗提供新的思路。

滤泡辅助性T细胞（Tfh）与自身免疫性疱病的相关性研究

内容摘要

全文目录

相似论文