学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示
氧化应激在阿尔茨海默病发病机制中的作用及其靶点药物的开发
作 者: 朱晓蕾
导 师: 徐运
学 校: 南京中医药大学
专 业: 中西医结合临床
关键词: 坡垒酚甲 甘草酸二铵 淀粉样蛋白 氧化应激 PGC-1α CREB
分类号: R749.16
类 型: 博士论文
年 份: 2012年
下 载: 552次
引 用: 0次
阅 读: 论文下载
内容摘要
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种最常见的神经退行性疾病,约占痴呆原因的60%,典型病理特征包括老年斑的形成,神经纤维缠结以及神经元死亡。目前研究认为β淀粉样蛋白(beta amyloid, Aβ)诱导的氧化应激和线粒体功能障碍在AD发病中发挥关键作用。目的:探讨坡垒酚甲(Hopeahainol A, Hop A)和甘草酸二铵(Diammonium glycyrrhizinate,DG)对Ap1-42诱导神经毒性的保护作用。方法:(1)第一部分研究利用高效液相色谱法,电镜以及染色法评价HopA对于Aβ1-42体内外聚集能力的影响。ELISA法检测HopA处理APP/PS1转基因小鼠脑组织氧化应激水平的变化,电生理学检测HopA对于APP/PS1转基因小鼠海马长时程电位(long term potential, LTP)的影响,行为学检测HopA对于APP/PS1转基因小鼠的认知以及记忆功能的影响。(2)第二部分研究利用MTT, LDH以及AnnexinV/PI染色判断DG对Aβ1-42处理神经元细胞活性的影响,Real-time PCR和Western blot检测DG对于过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator la, PGC-la)水平的表达,并通过报告基因技术探讨DG的可能作用位点。同时行为学检测DG对于Aβ1-42诱导AD小鼠的认知以及记忆功能的影响。结果:(1)野生型B6小鼠经尾静脉注射HopA,可以在血清,脑组织以及脑脊液检测到HopA的存在。HopA能够显著降低APP/PS1小鼠脑皮质和海马区蛋白,脂质以及核酸过氧化产物3-NT,4-HNE以及8-OHGD的水平,电镜以及刚果红染色结果证实HopA可以抑制Aβ1-42的纤维化和沉积;电生理结果显示HopA明显改善APP/PS1小鼠突触功能以及海马CA1区的LTP诱导功能;行为学结果显示HopA明显减少APP/PS1小鼠找到平台的潜伏期以及上台前路程,同时增加其穿过平台的次数。(2)MTT, LDH以及AnnexinV/PI染色证实DG能够显著提高神经元细胞活力并减少其凋亡水平,DG能够部分代偿Aβ1-42所致的神经元线粒体膜电位降低,同时明显降低细胞色素c的释放以及下游caspase-9和caspase-3的活性。DG能够显著上调PGC-1α的mRNA和蛋白水平,而特异性抑制PGC-1α则部分抑制了其保护作用。对PGC-1α的启动子分析显示,DG可能通过上调CREB从而诱导PGC-1α的转录。行为学结果显示DG明显减少AD小鼠找到平台的潜伏期以及上台前路程,同时增加其穿过平台的次数。结论:氧化应激在AD的发病机制中发挥重要作用,而针对氧化应激过程中两种靶分子ABAD和PGC-1α的药物HopA与DG通过抑制氧化应激抑制Aβ-42诱导的神经毒性,提示HopA与DG是两种潜在治疗AD的新型药物。
|
全文目录
摘要 7-8 Abstract 8-9 前言 9-11 第一部分 理论研究 11-21 1 西医学对于老年痴呆的认识 11-14 2 中医学对于老年痴呆的认识 14-17 3 参考文献 17-21 第二部分 HopA抑制Aβ-ABAD相互作用减少Aβ诱导的神经毒性 21-35 1 引言 21 2 研究对象与方法 21-24 3 结果 24-30 4 讨论 30-31 5 结论 31-32 6 参考文献 32-35 第三部分 DG上调PGC-1α抑制Aβ诱导的神经毒性 35-56 1 引言 35 2 研究对象与方法 35-42 3 结果 42-50 4 讨论 50-52 5 结论 52 6 参考文献 52-56 文献综述 56-64 参考文献 61-64 缩略词表 64-65 攻读博士学位期间取得的研究成果 65-67 致谢 67-68 个人简介 68
|
相似论文
- 调和玉米油对肉仔鸡抗氧化应激、脂质代谢酶及免疫基因表达的影响,S831.5
- 三氯乙烯致敏豚鼠肾损伤及其氧化应激机制的研究,R363
- 甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝炎大鼠的治疗作用及部分机制研究,R575.5
- β-酪啡肽7和酪蛋白水解肽对糖尿病大鼠血糖和氧化应激的影响,R587.1
- 小剂量螺内酯对2型糖尿病患者糖尿病肾病的抗氧化保护作用探讨,R587.2
- β-酷啡肽-5对糖尿病大鼠血糖和氧化应激的影响,R587.1
- 别嘌呤醇对舒张性心衰患者心功能的影响,R541.6
- 糖康对糖尿病大鼠和血管内皮细胞的作用及其机制研究,R285.5
- 藁本内酯对抗D-半乳糖和过氧化氢致氧化应激损伤的神经保护作用,R285.5
- 窖蛋白-1在波动性高糖诱导的内皮细胞氧化应激损伤中的作用及机制,R587.1
- 山茱萸总苷对糖尿病大鼠心肌病变的保护作用及其机制研究,R285.5
- 急性一氧化碳中毒后大鼠脑内小血管变化的初步研究,R595.1
- 氧化应激与糖尿病凝血异常的相关性研究,R587.1
- 海湾战争综合征大鼠模型海马BDNF、TrkB以及CREB的表达,R82
- 羟基积雪草苷对慢性铝中毒大鼠学习记忆的影响,R285.5
- 低砷饮水暴露对心血管系统的影响及膳食营养因素作用的研究,R151
- 富勒醇对海马突触可塑性影响的离体研究,R741
- 纳米氧化钛对小鼠肝和脾损伤的分子及免疫机制,R392.1
- 人参皂苷Rg1通过激活ER及IGF-IR信号通路对抗β-淀粉样蛋白的神经毒性,R285.5
- 昆布在实验性高脂血症中降血脂和抗氧化作用的研究,R285.5
- DMC保肝护肝活性及其作用机理初步研究,R575.3
中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 精神病学 > 脑器质性精神障碍 > 老年及早老性精神障碍
© 2012 www.xueweilunwen.com
|