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角质化细胞生长因子对内毒素致大鼠急性肺损伤防护作用的研究

作　者: 李蓓
导　师: 黎檀实
学　校:
专　业: 急诊医学
关键词: 急性肺损伤内毒素角质化细胞生长因子 MicroRNA
分类号: R563.8
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的：观察角质化细胞生长因子(KGF)对大鼠急性肺损伤(ALI)模型的防护作用,观察动脉血气、肺系数、肺组织细胞标志物的变化及MicroRNA的差异表达,为KGF对ARDS/ALI防护作用的机制研究提供新的思路。方法：本实验分为三个部分：实验一：KGF对LPS致大鼠ALI/ARDS的干预作用。18只SD大鼠按体重随机分为A组：为正常对照组：B组：为ALI/ARDS模型组,经尾静脉按6mg/kg注射脂多糖(LPS); C组：为KGF干预组,尾静脉注射LPS前72h,经气道按5mg/kg滴注KGF。尾静脉注射LPS8h后观察各组大鼠的血气分析、肺系数和肺组织病理学变化。实验二：KGF对LPS所致大鼠ALI/ARDS肺组织匀浆中KL-6、AQP5及ACE的影响。实验分组同实验一。通过Western Blot观察不同实验组大鼠肺组织匀浆中KL-6、水通道蛋白5(AQP5)和血管紧张素转化酶(ACE)含量的变化。实验三：KGF对LPS所致肺损伤microRNA表达的影响。6只SD大鼠随机分为2组,每组3只。LPS组：为ALI/ARDS模型组,经尾静脉按6mg/kg注射脂多糖(LPS); KGF组：为KGF干预组,尾静脉注射LPS前72h,经气道按5mg/kg滴注KGF。尾静脉注射LPS8h后利用高通量芯片对比LPS组和KGF组大鼠肺组织中microRNA的差异表达,并通过real-time-PCR进行验证。结果：实验一：与A组比较,其他各组大鼠PaO2、PaO2/FiO2均有下降(P<0.01),各染毒组大鼠PaCO2较A组均有升高,有极显著差异(P<0.01),与B组相比,C组大鼠PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2的改善显著(P<0.01或P<0.05)；B组和C组大鼠肺湿干比、肺含水量较A组显著增高(P<0.01或P<0.05)；光镜下观察可见B组大鼠肺组织肺泡壁高度增生肥厚,可见纤维化区域,同时又大量淋巴细胞浸润和少量红细胞浸润,C组较B组明显改善。实验二：与A组相比,B组和C组大鼠肺组织匀浆中KL-6含量均有显著增高(P<0.05),C组较之B组大鼠肺组织匀浆中KL-6含量也有明显升高,差别有统计学意义(P<0.05)；与A组相比,其他各组大鼠肺组织匀浆中AQP5的含量明显下降(P<0.05),与B组相比,C组大鼠肺组织匀浆中AQP5的含量有升高,但差别无统计学意义(p>0.05)；与A组相比,其他各组大鼠肺组织匀浆中ACE含量均有升高,差别有统计学意义(P<0.05),C组较B组大鼠肺组织匀浆ACE含量有下降,但两者之间的差异不显著(P>0.05)。实验三：芯片结果显示两组间无差异表达的miRNA,通过生物信息学预测和real-time-PCR验证发现,与LPS组相比,miR-494显著上调,miR-145和miR-146b显著下调,差别具有统计学意义(p<0.01)。结论：1.KGF对LPS致大鼠急性肺损伤具有预防作用,可以显著增加PaO2、 PaO2/FiO2,降低PaCO2、肺湿干比和含水量,刺激AT-Ⅱ细胞增殖是KGF发挥作用的可能机制之一。2.KGF可通过促进AT-Ⅱ细胞增殖,增加AT-Ⅰ细胞,维持肺血管内皮细胞完整性来发挥其肺损伤防护作用。3. miR-494、miR-145和miR-146b在KGF组大鼠肺组织的表达有明显变化,这些miRNA与促进细胞增殖和抗凋亡密切相关,可能是KGF是预防和治疗LPS致肺损伤的重要靶点。

角质化细胞生长因子对内毒素致大鼠急性肺损伤防护作用的研究

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