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氧化应激对兔心房肌细胞电生理的影响及药物的保护作用

作　者: 刘岩
导　师: 单兆亮; 李泱; 时向民
学　校:
专　业: 心血管内科学
关键词: 氧化应激 过氧化氢 心房颤动 胡椒碱 夹竹桃麻素 动作电位 L型钙电流 瞬时外向钾电流 内向整流钾电流 超速激活的延迟整流钾电流
分类号: R541.75
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


研究背景与目的氧化应激（oxidative stress）是指机体内促氧化与抗氧化失衡时,过度氧化导致的细胞损伤。心房颤动（房颤）在临床上是最常见的慢性心律失常之一。房颤的维持机制与心房的电生理重构、组织结构重构和离子通道重构等相关。目前的许多研究已经能够证实氧化应激与房颤有着密切的联系,氧化应激所造成的损伤可能在房颤十分复杂的病理生理机制发挥重要作用。然而氧化应激与心房颤动两者的具体关系还未明确,氧化应激在房颤发生发展过程中扮演的角色以及发挥作用的成度仍无定论。本课题利用低浓度过氧化氢建立兔心房肌细胞氧化应激损伤模型,深入了解氧化应激对心房肌细胞电生理改变的机制,研究胡椒碱（回心草单体成分）对兔心房肌细胞电生理改变的保护机制。另一方面研究夹竹桃麻素对兔心房肌细胞电生理氧化损伤的保护作用。通过本课题的研究,能够深入了解心房颤动和氧化应激的因果关系,加深对心房颤动发病机制的认识：并为心房颤动的有效预防提供依据。研究方法采用酶解法急性分离兔心房肌细胞,成功稳定的分离出形态、状况良好、耐钙的单个兔心房肌细胞。建立膜片钳全细胞模式。应用50μmol/L H2O2建立氧化应激模型。并应用7μmol/L胡椒碱和100μ g/ml夹竹桃麻素进行干预。1.全细胞膜片钳技术观察H202对兔心房肌细胞动作电位时程（action potential duration, APD）、L型钙电流（L—type calcium current,Ica,L）、瞬时外向钾电流（transient outward potassium current,Ito）、内向整流钾电流（inward rectifier potassium current, IK1）及超速激活的延迟整流钾电流（ultra rapid delayed rectifier potassium current,IKUr）的影响,以及胡椒碱的保护作用。2.全细胞膜片钳技术观察H202对兔心房肌细胞超速激活的延迟整流钾电流（ultra rapid delayed rectifier potassium current,IKUr）、瞬时外向钾电流（transient outward potassium CUrrent,Ito）的影响,以及夹竹桃麻素的保护作用。研究结果1.7μmol/L的PIP对正常兔心房肌细胞APD、ICa,L及L型钙通道动力学无明显影响。在50μmol/L的H202作用下,兔心房肌细胞APD50和APD9o明显缩短（P<0.01）,静息膜电位（RMP）绝对值显著下降（P<0.05）,ICa,L峰值由（39.3±5.4）pA/pF降低至（32.8±2.0）pA/pF（P<0.05）,电流—电压曲线上移,通道稳态激活曲线右移,通道稳态失活曲线左移,但恢复时间不变。预先给予7μmol/L的PIP可明显减轻H2O2对APD、ICa,L的抑制作用（P<0.01）及对L型钙通道动力学的异常影响。2.7μlmol/L胡椒碱对正常兔心房肌细胞Ito及其通道动力学无显著影响。在50μ mol/L H2O2作用下,兔心房肌细胞I to峰值由（39.3±5.4）pA/pF降低至（32.8±2.0）pA/pF（P<0.05）,电流—电压曲线下移,通道稳态激活曲线右移,通道稳态失活曲线及恢复时间不变,关闭态失活加速。预先给予7μmol/L胡椒碱,明显减轻H2O2对Ito的抑制作用（P<0.01）,并可减轻H2O2对瞬时外向钾通道动力学的异常影响。3.7μ mol/L胡椒碱对正常兔心房肌细胞I K1和IKUr及其通道动力学无显著影响。在50μmol/LH2O2作用下：兔心房肌细胞IK1峰值由（—148.2±16.7）pA/pF降低至（—64.2±9.8）pA/pF（P<0.05）,电流—电压曲线上移；而IKUr峰值由（16.0±2.1）pA/pF降低至（6.1±1.4）pA/pF（P<0.05）,电流—电压曲线下移,通道稳态激活曲线右移,通道稳态失活曲线左移及恢复时间减慢,而且存在频率依赖性特征。预先给予7μmol/L胡椒碱,明显减轻H2O2对I K1和IKUr的抑制作用（P<0.01）,并可减轻H2O2对超速激活延迟整流钾通道动力学的异常影响。4.100μg/mIAPO对正常兔心房肌细胞IKUr、Ito及其通道动力学无显著影响。在50μmol/L H2O2作用下：兔心房肌细胞IKUr峰值由（16.0±2.1）pA/pF降低至（6.1±1.4）pA/pF（P<0.05）,电流—电压曲线下移；Ito峰值由（39.3±5.4）pA/pF降低至（32.8±2.0）pA/pF（P<0.05）,电流—电压曲线下移,通道稳态激活曲线右移,通道稳态失活曲线及恢复时间不变,关闭态失活加速。预先给予100μ g/mlAPO,明显减轻H2O2对IKUr及Ito的抑制作用（P<0.01）,并可减轻H2O2对瞬时外向钾通道动力学的异常影响。研究结论1.H2O2可使兔心房肌细胞的APD50和APD90明显缩短，使RMP绝对值降低，APA变化不大，预先应用胡椒碱处理后上述改变得到部分恢复。2.H2O2明显抑制ICa,L，并且使钙通道激活减慢、失活加快，但对通道失活后恢复无影响，预先应用胡椒碱处理后上述改变得到部分恢复。3.H2O2明显抑制IK1，预先应用胡椒碱处理后上述改变得到部分恢复。4.H2O2明显抑制Ito，并且使Ito激活减慢、关闭态失活增加，但对稳态失活和失活后恢复影响不大，预先应用胡椒碱处理后上述改变得到部分恢复。5.H2O2明显抑制IKUr，并且使通道激活减慢、失活加快、恢复时间减慢，并且存在频率依赖性，预先应用胡椒碱处理后上述改变得到部分恢复。6.H2O2明显抑制IKUr，使I－V曲线下移，预先应用夹竹桃麻素处理后上述改变得到部分恢复。7.H2O2明显抑制Ito，使I－V曲线下移，Ito稳态激活减慢、关闭态失活增加，但对稳态失活和失活后恢复影响不大，预先应用夹竹桃麻素处理后上述改变得到部分恢复。

全文目录


中文摘要  5-8
英文摘要  8-11
前言  11-14
第一部分 胡椒碱对兔心房肌细胞电生理氧化应激损伤的保护作用  14-45
  材料  14-16
  方法  16-22
  结果  22-41
  讨论  41-44
  结论  44-45
第二部分 夹竹桃麻素对兔心房肌细胞电生理氧化损伤的保护作用  45-58
  材料  45-46
  方法  46-48
  结果  48-56
  讨论  56-57
  结论  57-58
参考文献  58-61
综述  61-65
  参考文献  63-65
附录 :英文缩略语词表  65-66
攻读学位期间发表文章情况  66-67
致谢  67-68

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 心脏疾病 > 心律失常 > 心房纤颤与心房扑动
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