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丹酚酸B角膜透过性及眼用新型给药系统的实验研究

作　者: 李珊珊
导　师: 侯安国; 张文平; 王皎
学　校: 云南中医学院
专　业: 中药学
关键词: 丹酚酸B 稳定性角膜透过 pH敏感眼用凝胶
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的：根据临床对治疗白内障的药物需要,以延长药物与角膜的接触时间,改善角膜渗透性为实验设计思路,以丹参中水溶性成分之一丹酚酸B为模型药物,研究丹酚酸B的基本理化性质、稳定性,筛选促丹酚酸B角膜透过的最佳渗透促进剂,再以Carbopol为主要基质、HPMC为增粘剂制备pH敏感型眼用凝胶,并对该凝胶的制剂学性质、稳定性、刺激性进行初步考察,为将其进一步开发成治疗白内障的中药新药奠定良好的实验基础。方法：(1)以丹酚酸B提取率为评价指标,采用正交试验,筛选渗漉法提取丹酚酸B的最优工艺,再经过乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析、结晶等实验方法分离纯化丹酚酸B。(2)考察了丹酚酸B的溶解性、油／水分配系数,丹酚酸B粉末在光照、高温、高湿条件下的含量变化,水溶液在不同温度下的降解常数以及不同添加剂对丹酚酸B水溶液的稳定性影响。(3)采用改良的Franz扩散池,研究丹酚酸B的角膜透过性,首先筛选丹酚酸B角膜透过的最佳浓度,然后再加入三种不同浓度的渗透促进剂(氮酮、泊洛沙姆188、羟丙基-p-环糊精),以表观系数为指标,筛选最佳促进丹酚酸B角膜透过的渗透剂及渗透浓度,并对各渗透浓度进行体内、体外的刺激性考察。(4)以流动性、透明度、粘度、凝胶能力为指标,筛选丹酚酸B pH敏感凝胶的基质组成,包括Carbopol和增粘剂类型与用量、以及眼用制剂中的其他附加成分。(5)建立丹酚酸B pH敏感凝胶制剂的含量测定方法,并对该凝胶制剂的流变学、体外释放度、角膜透过量、稳定性进行考察；再以兔眼刺激性反应评分对照法,观察经单次给药、多次给药后不同时间段该制剂对兔眼的刺激性。结果：(1)丹酚酸B的最佳渗漉提取工艺为30%的乙醇浸泡24h,以流速为2mL/min进行渗漉,经乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析、结晶后,最终所得丹酚酸B的含量为91.33%。(2)丹酚酸B易溶于水、pH为4.0、5.0、6.0、7.4的磷酸缓冲液、GBR试剂、人工泪液中,油水分配系数随着pH的增大而减小,在pH5.0附近降到最低,之后减幅平缓；粉末10天内在强光照、高温条件下比较稳定,外观、含量几乎无变化,但粉末易吸潮且吸湿较快；水溶液降解符合一级动力学方程,常温下的Arrenius方程为Igk=-3.4529/T+7.6408(r=0.9816),降解常数是1.132×104h-1,有效期38.80天；不同的添加剂对丹酚酸B的含量影响不同,Vc能增加丹酚酸B的稳定性。(3)经体外扩散试验,0.5%丹酚酸B的累计释放量达到最高；与对照组相比,0.05%氮酮使丹酚酸B的表观渗透系数增加了5.90倍,0.50%泊洛沙姆188使丹酚酸B的表观渗透系数增加了3.90倍,0.50%羟丙基-p-环糊精使丹酚酸B的表观渗透系数增加了2.35倍；实验中所选的所有氮酮浓度、羟丙基-β-环糊精浓度、0.30%、0.50%泊洛沙姆188浓度组均对兔眼无刺激性,1.00%、2.00%、3.00%泊洛沙姆188浓度组对兔眼有刺激性。(4)确定该凝胶剂的成分组成为：0.5%丹酚酸B、0.14%Carbopo、0.3%HPMC、0.05%氮酮、0.1%Vc、0.1%羟苯乙酯。(5)所建立的丹酚酸B pH敏感凝胶的含量方法学考察符合测定要求；流变学结果表明本凝胶为假塑性流体；与自制丹酚酸B生理盐溶液相比,pH敏感凝胶延缓了丹酚酸B的体外释放,增加了丹酚酸B的角膜透过释放量。丹酚酸B pH敏感眼用凝胶在强光照条件下,含量有所降低；低温条件下,凝胶外观性状、pH值及丹酚酸B含量没有明显变化；室温条件下,凝胶外观性状、pH值及丹酚酸B含量有变化；加速试验条件下,凝胶在外观性状、pH值及含量,具有明显的变化；该凝胶经单次、多次结膜内给药后,对兔眼无刺激,表明该制剂无刺激性。结论：(1)所筛选的凝胶基质处方设计合理,工艺简单,能延缓药物释放,延长药物在眼角膜的的滞留时间。(2)单次、多次家兔眼粘膜试验表明该制剂对眼无刺激性,但制剂中的丹酚酸B不稳定,制剂应放入低温、避光条件下储存。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-10
前言  10-14
第一章丹酚酸B的渗漉提取及分离  14-22
  1、仪器与试药  14
    1.1 仪器  14
    1.2 试药  14
  2、方法与结果  14-21
    2.1 丹参药材丹酚酸B含量测定  14-17
    2.2 丹酚酸B渗漉提取  17-20
    2.3 丹酚酸B初提物得制备  20
    2.4 提取物丹酚酸B的含量测定  20-21
  3、小结与讨论  21-22
第二章丹酚酸B基本理化性质、稳定性初步考察  22-33
  1、仪器和试药  22
    1.1 仪器  22
    1.2 试药  22
  2、方法与结果  22-31
    2.1 丹酚酸B含量测定方法学考察  23-24
    2.2 丹酚酸B溶解性及油水分配系数的测定  24-25
    2.3 丹酚酸B粉末、水溶液稳定性研究  25-29
    2.4 不同添加剂对丹酚酸B的稳定性影响  29-31
  3、小结与讨论  31-33
第三章三种促透剂对丹酚酸B离体角膜透过性的影响研究  33-49
  1、仪器、试药与动物  33-34
    1.1 仪器  33-34
    1.2 试药  34
    1.3 动物  34
  2、方法与结果  34-46
    2.1 丹酚酸B的含量测定方法学考察  34-36
    2.2 扩散装置与扩散介质  36-37
    2.3 离体角膜透过试验  37-43
    2.4 角膜水化值的测定  43-45
    2.5 在体刺激性评价  45-46
  3、结论与小结  46-49
第四章丹酚酸B pH敏感型眼用凝胶的处方筛选  49-57
  1、仪器、试药与动物  49
    1.1 仪器  49
    1.2 试药  49
  2、方法与结果  49-56
    2.1 空白凝胶基质的制备  50
    2.2 Carbopol类型的筛选  50-51
    2.3 Carbopol980用量的筛选  51-52
    2.4 增粘剂的类型的筛选  52-55
    2.5 丹酚酸B pH敏感型眼用凝胶的制备  55-56
  3、小结与讨论  56-57
第五章 pH敏感眼用凝胶制剂学性质和刺激性初步考察  57-72
  1、仪器、试药和动物  57
    1.1 仪器  57
    1.2 试药  57
    1.3 动物  57
  2、方法与结果  57-71
    2.1 丹酚酸B pH眼用凝胶剂的药物含量测定  57-60
    2.2 流变学性质考察  60-62
    2.3 体外释放度的考察  62-65
    2.4 角膜透过性的实验测定  65-66
    2.5 稳定性考察  66-69
    2.6 刺激性实验  69-71
  3、小结与讨论  71-72
全文总结  72-74
参考文献  74-77
综述  77-87
  参考文献  84-87
致谢  87

丹酚酸B角膜透过性及眼用新型给药系统的实验研究

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