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云南地不容化学成分及阿朴菲型生物碱抗心律失常构效关系初步研究

作　者: 汪波
导　师: 马云淑
学　校: 云南中医学院
专　业: 中药学
关键词: 克班宁荷包牡丹碱异可立定阿朴菲型生物碱抗心律失常构效关系
分类号: R284.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

云南地不容（Stephania yunnanensis. Lo）系千金藤属（Stephania Lour）山乌龟亚属（Subgen. Tuberiphania Lo et M. Yang）植物，该亚属植物多种具有解热、镇痛、抗菌、消炎、抗心律失常以及抗肿瘤等生物活性等。在《中国植物志》中，山乌龟亚属植物分为2个组：地不容组（Sect. Tanscostula Lo et Yang）和山乌龟组（Sect. Tuberiphania Lo et Yang）。山乌龟亚属植物富含生物碱，且以阿朴菲型生物碱（Aporphine,AP）和原小檗碱型生物碱（Protoberberine, PBB）两种类型居多。为探索阿朴菲型生物碱抗心律失常构效关系，寻找抗心律失常先导化合物，本论文首先对山乌龟亚属地不容组的云南地不容的化学成分进行研究；继而对所提取的克班宁（Crebanine, Cre）、荷包牡丹碱（Dicentrine, Dic）与异可立定（Isocorydine, Isoc）等3种阿朴菲型生物碱的急性毒性、抗BaCl2致大鼠心律失常药理活性进行比较研究；最后在化学与药理研究基础上，尝试对这几种阿朴菲类生物碱的抗心律失常构效关系进行初步分析。主要内容如下：1、云南地不容化学成分研究用95%的乙醇回流提取云南地不容，经酸溶、氯仿萃取和酸溶碱沉后得到总生物碱，运用柱色谱、凝胶色谱等分离手段，结合核磁共振波谱、紫外光谱、质谱等波谱分析手段，共分离和鉴定7个化合物。分别为阿朴菲型的克班宁（Crebanine, Cre）、荷包牡丹碱（Dicentrine, Dic）、异可立定（Isocorydine, Isoc）与千金藤碱（Stephanine, Step）；吗啡烷型的青风藤碱（Sinoacutine, Sino）；原小檗碱型的千金藤宁碱（Stepharanine）和药根碱（Jatrorrhizine）。2、3种阿朴菲型生物碱的急性毒性与抗心律失常活性比较研究首先对分离得到的5种生物碱（克班宁、荷包牡丹碱、异可立定、千金藤碱和青风藤碱），进行对抗氯仿致小鼠室颤模型的活性初筛与比较研究，结果克班宁、荷包牡丹碱、异可立定和青风藤碱均显示具有较好的抗氯仿致小鼠室颤作用（P<0.05）。再对克班宁、荷包牡丹碱和异可立定3种阿朴菲型生物碱进行小鼠的急性毒性实验研究，找出引起小鼠0%（Dn）和100%（Dm）死亡的剂量，用Bliss法计算半数致死量（LD50），确定安全给药剂量。结果克班宁的LD50为9.382mg/kg；荷包牡丹碱的LD50为26.802mg/kg；异可立定的LD50为32.167mg/kg。以克班宁的毒性最强。根据LD50折算3种阿朴菲型生物碱的高、中、低三个剂量组，采用氯化钡诱导大鼠心律失常模型，进行抗心律失常实验研究，采用BL-生物机能实验信息系统实时观察，记录给药后恢复窦性心律的动物数量、恢复时间和维持时间>20min动物数量。结果表明，与生理盐水组比较，克班宁高（5mg/kg）、中（2.5mg/kg）和低（1.25mg/kg）三个剂量组，荷包牡丹碱和异可立定的高（10mg/kg）、中（5mg/kg）和低（2.5mg/kg）三个剂量组的恢复窦性心律的大鼠数量、恢复时间均显著增加（P<0.05或0.01），异可立定的高、中和低三个剂量组以及克班宁和荷包牡丹碱的高剂量组维持窦律时间>20min的动物数量均显著地高于生理盐水组（P<0.01）；提示克班宁、荷包牡丹碱和异可立定均具有很好的抗心律失常活性，同样给药剂量下，克班宁的效应有强于荷包牡丹碱和异可立定的趋势。3、阿朴菲型生物碱克班宁、荷包牡丹碱和异可立定抗心律失常构效关系初步分析综合分析克班宁、荷包牡丹碱和异可立定的平面结构、空间结构、急性毒性实验与抗心律失常药理活性和机制，找出可能引起毒性和抗心律失常活性强弱的基团。结果提示，在这三种阿朴菲型生物碱中，A环上的C-1，C-2上的二氧亚甲基可能是其具有毒性的主要基团，D环C-8位上甲氧基的存在比C-10位上的甲氧基表现出更强的毒性和抗心律失常药效，这可能与表现出的极性相关。

全文目录

摘要  7-9
ABSTRACT  9-12
引言  12-17
第一章云南地不容的化学成分与克班宁的理化性质研究  17-38
  1 仪器与材料  17-18
    1.1 实验药材  17
    1.2 试剂与材料  17-18
    1.3 实验仪器  18
  2 实验方法与结果  18-36
    2.1 克班宁在不同酸中的油水分配系数测定  18-29
    2.2 克班宁的提取工艺研究  29-32
    2.3 云南地不容中生物碱的提取与分离  32-33
    2.4 结构鉴定  33-34
    2.5 生物碱的理化性质及波谱数据  34-36
  3 讨论与小结  36-38
    3.1 讨论  36
    3.2 小结  36-38
第二章三种阿朴菲型生物碱抗心律失常药效学研究  38-51
  1 实验材料与仪器  38-39
    1.1 试剂与材料  38
    1.2 实验动物  38-39
    1.3 实验仪器  39
  2 实验方法与结果  39-49
    2.1 云南地不容中几种生物碱抗心律失常活性初筛  39-40
    2.2 三种阿朴菲型生物碱的急性毒性实验研究  40-42
    2.3 抗心律失常药效学研究  42-49
  3 讨论与小结  49-51
    3.1 讨论  49
    3.2 小结  49-51
第三章三种阿朴菲型生物碱抗心律失常构效关系分析  51-57
  1 抗心律失常药物的作用机制  51
  2 三种阿朴菲型生物碱抗心律失常构效关系分析  51-57
讨论、总结与创新点  57-59
  1 讨论与总结  57-58
  2 创新点与展望  58-59
参考文献  59-61
综述  61-68
  参考文献  66-68
附录  68-82
发表的文章目录  82-83
致谢  83

云南地不容化学成分及阿朴菲型生物碱抗心律失常构效关系初步研究

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