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中药过程分析中NIR技术的基本理论和方法研究

作　者: 吴志生
导　师: 乔延江; 史新元
学　校: 北京中医药大学
专　业: 中药学
关键词: 成像技术多变量检测限近红外光谱技术中药过程分析准确性轮廓在线分析
分类号: R284.1
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

基于“顶层设计”理念的中药过程分析学从中药制药过程全局出发,对生产过程的单元、要素进行统筹考虑和系统设计,最终实现质量稳定、均一、安全、有效。近红外光谱(NIR)技术作为过程分析领域发展最快、应用最广、最受瞩目的技术之一,可满足过程分析技术快速、无损、可靠、简便的要求。三文针对中药过程分析技术面临的理论、方法、技术及应用等重点问题开展了研究工作,取得了如下成果：理论方面：①基于两类误差多变量分析理论,建立了中药复杂体系中多变量检测的理论公式；②借鉴总误差分析理论,研究了NIR技术用于中药复杂体系定量分析的评价参数,包括准确性、真实性、精密度、定量限、风险性、线性和回收率等；③研究了NIR频率谱区的吸收理论,并对不同近红外频率谱区的定量性能进行了评价。通过上述研究,为NIR用于中药过程分析奠定了理论基础。方法学方面：①以清开灵注射液中间体银黄液、金银花浓缩液乙醇沉淀中间体和银黄颗粒与淀粉混合物三者为载体,结合间隔偏最小二乘(iPLS)、向后间隔偏最小二乘(BiPLS)、移动窗口偏最小二乘(mwPLS)等变量筛选方法,研究了不同体系的近红外多变量检测限估计值,结果表明水溶液体系的近红外多变量检测限比醇溶液体系的检测限高(醇溶液体系中检测限估计值可低至几十个ppm),固体体系的近红外多变量检测限比液体体系的检测限高；②采用符合FDA和ICH验证标准的准确性轮廓(Accuracy Profile)分析方法,引入β-期望容差区间参数,以上述三种体系为载体,建立了中药液体制剂醇溶液体系、水溶液体系和固体体系中近红外定量分析方法；③采用准确性轮廓方法的定量分析参数作为评价标准,根据近红外定量分析流程,以金银花浓缩液乙醇沉淀中间体为载体,解决了低含量中药样本集的NIR模型可靠性间题,提出了准确性轮廓验证方法的NIR模型筛选新策略；④采用准确性轮廓方法考察了柠檬酸在不同溶剂体系中的定量限,阐明了溶剂和温度对NIR定量分析的影响,指出FCOT和CR频率谱区存在饱和吸收,SCOT频率谱区是变量筛选最佳光谱区域之一等结论。上述方法的建立,为中药过程分析中NIR定量分析研究提供方法学依据。技术方面：①以清开灵注射液为载体,结合间隔偏最小二乘、向后间隔偏最小二乘、移动窗口偏最小二乘变量筛选方法,系统考察了全息光栅型、傅里叶变换型、声光可调型和微电子阵列型等不同类型近红外光谱技术的多变量检测限,研究表明不同类型近红外光谱技术的多变量检测限估计值在几十到几百ppm。其中,新类型的近红外光谱技术,在中药分析领域多变量检测限估计值达到了ppm级,肯定了近红外技术在本领域广阔的运用前景；②采用准确性轮廓分析方法对不同类型和不同采样方式的近红外技术的定量分析结果进行了评价,建立了相应的定量分析方法体系,为本领域近红外技术的选择提供参考；③运用光谱分析新技术------近红外光谱成像技术,以乳块消素片和复方甘草片为载体,构建了复杂体系中活性成分的空间分布,研究了基础相关性分析方法(BACRA)、直方图法和像元块标准差法(SDMT)在片剂成分空间分布均匀性评价中的应用。以银黄片中金银花提取物、黄芩提取物和淀粉三元体系的混合为载体,构建三元体系中活性成分空间分布图,建立了二值化图像中移动式像元块标准差方法(MBMSTDEV),以此进行中药制药混合过程均匀度的评价方法。以不同产地的甘草为载体,选取甘草酸为指标成分,采用线性模型(PLS)和非线性模型(LS-SVR),阐明了利用高维数据进行低含量成分定量分析的准确性,为近红外成像技术在中药定量分析领域的运用提供铺垫。上述研究结果为NIR研究过程仪器及采样方式的选择提供了依据,也为不同研究需求提供了更多的技术方法。应用方面,①建立了中试规模的清开灵注射液在线近红外过程分析技术平台；②集成近红外过程分析技术平台的优势,以清开灵注射液生产过程金银花提取单元为例,结合间隔偏最小二乘算法,运用前期建立的多变量检测限评价方法,确定了金银花提取过程中近红外光谱在线分析方法的多变量检测限估计值(达到了十几ppm)；③建立了金银花提取过程近红外光谱在线分析方法的验证体系。这些应用不仅为近红外技术在清开灵注射液生产过程的实际运用奠定了坚实的基础,也为其在中药液体制剂生产过程的应用提供了依据。通过上述研究,本文较全面地解决了NIR技术用于中药过程分析领域的几个关键问题,所形成的理论、技术、方法及装备体系为中药生产过程质量控制体系水平的升级提供了支撑。

全文目录

中文摘要  5-7
Abstract  7-9
縮略词表  9-10
第一章文献综述  10-42
  第一节顶层设计理念研究中药过程分析学  10-12
  第二节中药过程分析学的技术类型和研究内容  12-14
    2.1 中药过程分析技术类型与特点  12
    2.2 中药过程分析研究内容  12-14
  第三节近红外技术及其在中药过程分析中的应用基础研究  14-32
    3.1 近红外光谱技术原理与技术类型  14-16
    3.2 近红外光谱技术定量分析方法流程  16-19
    3.3 近红外光谱技术定量分析方法在西药过程分析领域的应用  19-23
    3.4 近红外光谱技术定量分析方法在中药过程分析的应用  23-32
  第四节 NIR技术用于中药过程分析的若干关键科学问题  32-33
  参考文献  33-42
第二章中药分析体系中NIR多变量检测限基础研究  42-77
  第一节基础理论概述  42-48
    1.1 奈曼-皮尔逊检测理论  42
    1.2 多变量检测限理论  42-47
    1.3 结论  47-48
  第二节多种复杂体系的NIR多变量检测限方法研究  48-59
  第三节多种NIR技术类型的多变量检测限研究  59-66
  第四节不同采样方式的NIR多变量检测限研究  66-74
  第五节本章小结  74
  参考文献  74-77
第三章中药分析体系中NIR定量分析方法验证研究  77-115
  第一节理论基础概述  77-81
    1.1 总误差分析理论  77-79
    1.2 分析方法验证理论  79-80
    1.3 小结  80-81
  第二节复杂体系的NIR定量分析方法验证研究  81-92
  第三节便携式近红外光谱技术定量分析方法验证研究  92-112
    3.1 便携式声光可调型NIR定量分析方法验证研究  92-99
    3.2 便携式MEMS-NIR定量分析方法验证研究  99-112
  第四节小结  112
  参考文献  112-115
第四章适宜中药分析体系的NIR方法开发研究  115-156
  第一节 NIR频率谱区吸收特征与定量性能评价研究  116-123
  第二节溶剂效应对NIR定量模型的干扰研究  123-134
  第三节温度因素对NIR定量模型的干扰研究  134-138
  第四节适于中药分析体系低含量样本集的NIR方法研究  138-145
  第五节基于准确性轮廓的NIR模型筛选研究  145-154
  第六节小结  154
  参考文献  154-156
第五章适宜中药分析体系的光谱成像方法开发研究  156-191
  第一节复杂体系成分空间分布及均匀性评价研究  157-180
    1.1 片剂成分空间分布及均匀性定性评价方法研究  157-165
    1.2 片剂成分均匀性定性评价新方法建立  165-172
    1.3 混合过程均匀性定性评价方法研究  172-180
  第二节符合低含量特点的高维成像数据定量分析方法研究  180-188
  第三节小结  188
  参考文献  188-191
第六章 NIR理论与方法在清开灵注射液在线分析中的应用研究  191-201
  第一节金银花提取过程在线NIR多变量检测限方法研究  191-195
  第二节金银花提取过程NIR在线定量分析方法验证研究  195-199
  第三节小结  199
  参考文献  199-201
第七章总结与展望  201-204
附件各章补充数据  204-237
  第二章中药分析体系中NIR多变量检测限基础研究  205-214
  第三章中药分析体系中NIR定量分析方法验证研究  214-226
  第四章适宜中药分析体系的NIR方法开发研究  226-237
致谢  237-238
个人简历  238-239

中药过程分析中NIR技术的基本理论和方法研究

内容摘要

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