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双柏喷膜剂药学研究

作　者: 朱小凤
导　师: 魏刚
学　校: 广州中医药大学
专　业: 中药学
关键词: 双柏喷膜剂工艺质量标准稳定性皮肤刺激性
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

双柏散是广州中医药大学的经验方,该方由大黄、侧柏叶、关黄柏、泽兰、薄荷等五味药组成,具有活血化瘀、清热解毒、消肿止痛之功效,在临床上被广泛应用于急性软组织损伤、褥疮等疾病的治疗。目前双柏散在剂型上主要有散剂、油膏剂等较为传统的剂型,这些剂型存在工艺落后、药材利用率低等缺点。为此,本课题组提出将双柏散开发成双柏喷膜剂的研究思路,该剂型兼顾了喷雾剂和膜剂的双重优点。本研究在课题组前期研究的基础上,对双柏喷膜剂的提取工艺、浓缩工艺和成膜工艺进行了详细考察,确定了双柏喷膜剂的制备工艺。同时,本研究借助显微观察和图像软件分析技术,对PVP-K30和HPMC在双柏喷膜剂中的成膜特点和用量进行了分析,确定了PVP-K30和HPMC在双柏喷膜剂中的较佳用量。在完成成型工艺后,制定了双柏喷膜剂的质量评价体系,并对其稳定性进行初步考察,使双柏喷膜剂质量稳定可控。另一方面,考察了双柏喷膜剂的皮肤刺激性,确保用药安全。目的：(1)筛选双柏喷膜剂的提取工艺；(2)筛选双柏喷膜剂的浓缩工艺；(3)筛选双柏喷膜剂的成膜配方；(4)建立双柏喷膜剂的质量评价体系；(5)初步考察双柏喷膜剂的稳定性；(6)考察双柏喷膜剂的皮肤刺激性。方法：(1)分别采用55%、75%、95%乙醇对全方进行提取,以主成分(芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀)含量为指标,筛选双柏喷膜剂的提取溶媒；(2)以主成分(芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀)含量和乙醇量为指标,对全方醇提液的浓缩体积、浓缩温度、浓缩相对密度进行考察,筛选双柏喷膜剂的浓缩工艺；(3)以流失性、成膜时间、成膜性能等为指标,详细地考察了聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)的用量和配比,确定双柏喷膜剂的成膜配方；(4)以薄层色谱鉴别、主成分含量测定、特征图谱、检查项(粘度、相对密度、pH值、成膜时间、乙醇量、装量、喷出总量)、成膜性能等为指标,建立双柏喷膜剂的质量评价体系；(5)以性状、鉴别、喷出总量、含量测定、喷雾瓶颜色变化检查等为考核项目,进行6个月的初步稳定性试验,考察双柏喷膜剂的稳定性；(6)将双柏喷膜剂喷涂于白色豚鼠背部(已脱毛),观察动物有无红斑、水肿等不正常现象出现,考察双柏喷膜剂的皮肤刺激性。结果：(1)75%醇提液中,芦荟大黄素、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、盐酸巴马汀和盐酸小檗碱的含量均比55%、95%醇提液的高。因此,可确定将双柏散全方用75%乙醇进行提取,提取次数为3次,提取时间为每次1小时,75%乙醇用量为8倍、5倍、5倍。(2)75%醇提液从500mL分别浓缩至400mL、300mL、200mL的过程中,芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、盐酸巴马汀和盐酸小檗碱的含量逐渐升高；而大黄酚和大黄素甲醚的含量先升高后降低,出现降低现象可能是因为两者受热易挥发或随着含醇量的降低,两者溶解度降低,产生析出；乙醇量逐渐降低,浓缩至200mL时,乙醇量为38.4%。在80℃进行浓缩得到的浓缩液中,各指标成分的含量均比60℃、70℃高,乙醇量为34.8%；浓缩至相对密度为0.92(50℃热测)时,浓缩液中的芦荟大黄素、大黄酸、大黄素和盐酸小檗碱的含量均比0.915、0.925高,其他成分含量差别不大。综合比较各指标成分的含量和乙醇量可知,将醇提液在80℃浓缩至相对密度为0.92(50℃热测)较为合理。(3)当K30用量为5%、HPMC用量为0.4%时,双柏喷膜剂的流失性小,成膜时间为3’37",且能形成一层边缘平整,质地均匀致密,成分与辅料完全融合的膜。(4)对三批双柏喷膜剂中的大黄、关黄柏、侧柏叶进行了薄层鉴别,供试品色谱中,在对照品或对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的斑点,阴性无干扰。薄层鉴别方法重复性好,专属性强。采用HPLC测定了三批双柏喷膜剂中各主成分的含量,平均值分别为芦荟大黄素50.98μg· mL-1,大黄酸124.14μg· mL-1,大黄素89.17μg·mL-1,大黄酚63.81μg· mL-1,大黄素甲醚14.94μg· mL-1,盐酸巴马汀52.31μg·mL-1,盐酸小檗碱117.16μg· mL-1,没食子酸158.25μg· mL-1,槲皮苷148.39ug·mL-1。特征图谱方法学考察,精密度、稳定性、重复性试验中各指标峰的相对保留时间的RSD均小于2%,峰面积的RSD均小于5%。该特征图谱的方法准确可靠、重复性好。三批双柏喷膜剂检查项中,粘度平均值为14.8mpa·s,相对密度平均值为0.9647,pH值平均值为4.4,成膜时间平均值为3’37",乙醇量平均值为33.67%,喷出总量平均值为45.74g。喷出后均能形成一层边缘平整,质地均匀致密,成分与辅料完全融合的膜。(5)初步稳定性试验显示,双柏喷膜剂在室温放置6个月后,性状、鉴别、喷雾瓶颜色变化检查等各项考核指标变化不显著；芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、没食子酸、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱和槲皮苷在双柏喷膜剂中稳定性良好,适宜作为双柏喷膜剂的含量控制指标；而大黄酚和大黄素甲醚在双柏喷膜剂中不稳定,不适宜作为双柏喷膜剂的含量控制指标。(6)双柏喷膜剂对白色豚鼠完整皮肤组和破损皮肤组均无红斑、水肿等不正常现象出现。结论：(1)将双柏散全方采用醇提法进行提取,其药材用量仅为水提法的1/7,大大节约了药材,提高了药材利用率。(2)双柏喷膜剂中,K30较佳用量为5%、HPMC较佳用量为0.4%。本研究明确了成膜辅料组合(聚乙烯吡咯烷酮+羟丙基甲基纤维素)的用量,使成膜边缘平整、质地均匀致密,成膜辅料与药物完全融合,成膜时间短。(3)本研究采用显微镜观察膜的结构形态,并采用成像拍照软件对膜的表面形态结构进行拍照,以成膜材料与药物组分的融合情况为指标,筛选成膜辅料的品种和用量。该方法可应用于喷膜剂成膜辅料的筛选。(4)制剂质量初步稳定可控,对皮肤无刺激性。

全文目录

摘要  3-6
Abstract  6-10
目录  10-12
引言  12-13
第一章文献研究  13-32
  1.1 双柏散概述  13
  1.2 工艺研究  13-21
    1.2.1 提取工艺  13-16
    1.2.2 浓缩工艺  16-17
    1.2.3 成型工艺  17-20
    1.2.4 全方提取与单味药精制的合理性  20-21
  1.3 质量标准  21-22
    1.3.1 鉴别  21
    1.3.2 含量测定  21-22
  1.4 稳定性  22-23
  1.5 药理药效  23-28
    1.5.1 全方  23-24
    1.5.2 单味药材  24-28
  1.6 毒理  28-32
    1.6.1 急性毒性试验  28-29
    1.6.2 长期毒性试验  29-30
    1.6.3 皮肤刺激性试验  30
    1.6.4 皮肤过敏性试验  30-32
第二章实验研究  32-67
  2.1 双柏喷膜剂的工艺研究  32-49
    2.1.1 提取工艺研究  32-35
    2.1.2 浓缩工艺研究  35-37
    2.1.3 双柏喷膜剂成型工艺研究  37-38
    2.1.4 双柏喷膜剂与双柏喷雾剂工艺比较  38-40
    2.1.5 成型工艺研究  40-49
  2.2 双柏喷膜剂的质量评价体系研究  49-60
    2.2.1 鉴别  49-53
    2.2.2 双柏喷膜剂含量测定  53-55
    2.2.3 HPLC特征图谱  55-58
    2.2.4 检查  58-60
  2.3 双柏喷膜剂的稳定性研究  60-65
    2.3.1 仪器与试药  60
    2.3.2 方法与结果  60-65
    2.3.3 讨论  65
  2.4 双柏喷膜剂皮肤刺激性试验  65-67
    2.4.1 仪器与试药  65
    2.4.2 方法与结果  65-66
    2.4.3 讨论  66-67
结语  67-69
  1 实验结论  67-68
    1.1 双柏喷膜剂制备工艺研究实验结论  67
    1.2 双柏喷膜剂质量评价体系实验结论  67
    1.3 双柏喷膜剂长期稳定性实验结论  67-68
    1.4 双柏喷膜剂皮肤刺激性实验结论  68
  2 问题与展望  68-69
参考文献  69-72
参与课题  72-73
硕士研究生在读期间发表的论文与专利  73-74
致谢  74

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