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电针耳迷走神经治疗抑郁症临床观察及其机理的fMRI脑功能成像研究

作　者: 方继良
导　师: 朱兵; 喻晓春; 荣培晶
学　校: 中国中医科学院
专　业: 中西医结合基础
关键词: 抑郁症电针耳甲部迷走神经电刺激脑功能磁共振经皮迷走神经刺激脑负激活区脑功能网络连接孤束核-边缘叶脑网络
分类号: R246.6
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的：观察电针耳甲部迷走神经治疗抑郁症的临床疗效。方法：90例轻中度抑郁症患者随机分为电针耳甲部治疗组60例、电针上耳舟部对照组30例。观察两组治疗前和治疗后4周时,24项汉密尔顿抑郁量表(24HAMD)总评分、抑郁自评(SDS)总分、焦虑自评(SAS)总分、14项汉密尔顿焦虑(14HAMA)总评分及中医证候总评分的变化情况。采用SPSS18.0统计。于4周时,比较治疗和对照组之间的疗效。结果：治疗组与对照组临床疗效比较：1、治疗组与对照组治疗后临床痊愈、显著进步、进步率比较具有显著差异(P<0.05)。2、SDS抑郁自评量表比较：治疗组减分差值明显大于对照组(P<0.001)。3、SAS焦虑自评量表比较：治疗组减分差值明显大于对照组(P<0.009)。4、24HAMD抑郁量表总分比较：治疗组减分差值明显大于对照组(P<0.001)。5、14项汉密尔顿焦虑(HAMA)总分表比较：治疗组减分差值明显大于对照组(P<0.001)。5、中医症候总评分表比较：治疗组减分差值与对照组比较未见明显差别(P>0.05)。结论：电针耳甲部迷走神经能有效治疗轻中度抑郁症。目的：本研究采用fMRI技术,在电针刺激(tVNS)正常人及抑郁症病人右侧耳甲部时,观察包括脑干的全脑血流动力学即时及延后效应,结合新近发展的脑功能网络技术,分析脑功能激活区及脑功能网络的变化,提出迷走神经刺激技术调制孤束核-边缘叶脑网络假说,探讨耳迷走神经刺激技术的脑通路,为tVNS治疗病人的疗效机理深入研究打下基础。材料和方法：本试验录用16名健康志愿者,9男7女,平均年龄23.8岁(18-27岁)；另外录用了22名抑郁症病人,6男16女,平均年龄37.3岁(18-58岁)。试验通过了中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准,试验前每位受试者均填写知情同意书。试验内容：1)正常人组、病人组耳甲迷走神经刺激、正常人组对照部刺激的电针感觉对比。2)正常人组、病人组耳甲部迷走刺激fMRI组块任务态扫描。3)正常人组上耳舟部刺激的fMRI组块任务扫描。4)组块刺激前后脑静息态扫描。5)正常人耳部连续刺激6minfMRI扫描。刺激部位及仪器：选取正常人及抑郁症病人右侧耳甲部作为迷走神经刺激组,正常人上耳舟部作为对照组。采用华佗牌耳迷走神经刺激仪(TENS-200,中国中医科学院针灸研究所与苏州医疗用品厂有限公司联合研制),频率为20HZ,波宽0.2ms,强度为不致产生疼痛的较大电流。图像数据处理：(1)通用线性分析(GLM)方法：数据分析采用SPM8图像分析软件。第一级分析对迷走及对照刺激组块任务fMRI数据进行个体分析。第二级分析包括组分析及组间比较,正常人与病人耳迷走神经刺激组比较,正常人迷走刺激与对照刺激组比较。(2)静息态脑功能网络联系分析：利用SPM8预处理功能数据时,分别以脑干孤束核、三叉神经核为种子,以2mm为直径的球形点为中心,行全脑功能网络的相关分析。重点分析感兴趣脑区部位,如脑干部孤束核,三叉神经核,边缘叶系统。边缘叶系统包括杏仁核(Amyg)、海马回(Hpc)、旁海马回(Phpc);额叶内侧皮层(BA10/11medial),扣带回前部(ACC)、下部皮层(BA24/32. BA25);顶叶内侧回(Precuneus, BA7medial),扣带回后部皮层(BA31)。另外还观察体感Ⅰ区、Ⅱ区、岛叶、丘脑、扣带回中部、脑干蓝斑核、黑质、网状结构、小脑蚓部等。结果：1.行为学数据-针刺穴位电流量及针感比较1.1耳针最大可忍受电流的组间比较15例正常受试者中,平均年龄(23.9±3.5岁),迷走及对照刺激电流量为：6.47±0.54mA,6.87±0.41mA,(t=-0.685,p=0.505)。16例抑郁症病人中,平均年龄(36.9±14.0岁)；病人组迷走刺激的电流量为：5.93±0.36mA,电流量与正常人迷走刺激比较t=0.824,P=0.417。1.2单个针感频率在正常人与病人之间的比较同一组内单个针感发生频率不一致,但在正常人不同耳部两组间显示相似分布,麻刺、麻木、胀满、压感、热感、沉重、酸痛、钝痛、凉感,组间比较未见明显差异(P>0.05)。1.3单个针感强度在正常人与病人之间的比较在正常人两组中,依次由高到低的顺序为麻刺、麻木、酸痛、胀满、热感、压感、沉重、钝痛,组间比较未见明显差异(P>0.05)。在正常人与病人的耳甲部刺激中,由高到低为麻刺、麻木、胀满、酸痛、热感、沉重、压感,组间比较也未见明显差异(P>0.05)。2.脑血流动力学变化2.1正常人电针耳甲、对照部位的脑激活、负激活区域分布及差异(1)耳甲部迷走区电针刺激时脑功能变化：负激活区：广泛而较强的负激活脑区。重要的发现是,延髓部可见负激活区,相当于左侧孤束核位置。大脑部主要分布于顶上回BA7,前中央回BA4。边缘叶系统：后扣带回BA31、23、29、30,双侧颞极BA38及下颞回BA20,双侧下丘脑、旁海马回为主,海马和杏仁核,左侧腹内侧前额叶BA10也见较弱负激活。另外可见负激活于前辅助运动皮层BA6内侧部,小脑。激活区：主要位于左侧体感Ⅱ区,双侧顶叶下回BA40,右颞上回,左侧岛叶前部,额下外侧回BA44、BA47,额极。(2)对照上耳舟部电针刺激时脑功能变化：负激活区：重要的发现为,中脑右侧可见明显负激活,为三叉神经核的位置,右脑桥核团。右顶楔叶,双侧颞极,颞下叶,重要的边缘叶区域：前、中、后扣带回BA24,32,23区。左枕叶BA18区,右前额叶及额上叶,左小脑。激活区：较广泛的激活区。可见于左侧SII,双侧顶下回BA40区,额下回BA46区；右侧额下回BA44区,颞上回BA42区；左侧额中回内侧部BA8,前中央回BA6区外侧部,缘上回BA40。(3)两组间比较结果：两组间脑功能fMRI信号差别可见激活区,无负激活脑区。迷走刺激产生了更强的激活信号,主要位于右岛叶,右中脑核临近锥体束及黑质部位,右枕叶视区,左颞极,右上额叶BA6,小脑。2.2抑郁症病人耳甲部迷走区电针刺激下脑功能变化及与正常人的比较(1)抑郁症病人的迷走区刺激时脑激活、负激活区的分布激活区：广泛而较强的激活区,主要位于右小脑及枕叶,右中央前回及辅助运动皮层,左角回及枕叶,左额中下回,右颞上回,双侧体感Ⅱ区,右额上中回,丘脑,以体感区及额叶背外侧皮层为主。负激活区：主要位于边缘叶系统,双侧眶回及前扣带回(右眶回明显),右前楔回内侧部,左前扣带回内下侧部及伏核,右旁海马及梭回,下丘脑,右中额上回。(2)抑郁症病人与正常人的tVNS脑激活、负激活比较激活区：明显的激活区位于右小脑,双侧旁海马,颞中下回,下丘脑,左侧三叉神经核,初级视皮层。负激活区(均低于20个体素)：右额极,右中央前回,右顶下回。2.3正常人组脑功能网络分析(1)以孤束核为种子(NTS seeding)的脑功能连接网络分析静息态网络增强区：从脑干到小脑及额顶叶为主的区域,十分广泛。孤束核区周围的脑干网状结构,三叉神经核,小脑,小脑蚓部8区。双侧颞下回,右额极,双侧背外侧前额叶皮层,右岛叶,双侧基底节区,左丘脑内侧部,右舌回,左侧运动区及前辅助运动区,左前中央回,左下顶叶。(2)以三叉神经核为种子(TN seeding)的脑功能连接网络分析静息态网络增强区：右三叉神经核,左侧蓝斑核,黑质三叉神经中脑核,左杏仁核,海马,左丘脑,右侧前中后扣带回,小脑蚓部3区,双侧枕叶楔回,舌回。结论：本研究采用fMRI技术,在电针刺激正常人和抑郁症病人耳部时扫描,发现了脑功能激活及功能连接的变化,证实了经耳迷走神经刺激(tVNS)产生了与既往植入性迷走神经刺激(本文简称为invasive VNS, iVAS)研究相似的脑效应,产生了广泛的边缘叶-旁边缘叶系统调制作用。更重要的是,直接观察到经耳迷走神经刺激对脑干多个核团包括迷走神经核、三叉神经核及蓝斑核、网状结构、黑质等的效应。为经耳甲迷走神经刺激技术的中枢通路提供了新的可视性依据,为tVNS的疗效机理深入研究打下了基础。人脑的前额叶腹内下侧皮层及眶回、前扣带回、岛叶、下丘脑、杏仁核及海马旁海马回及颞叶皮层,脑干部的迷走神经核、蓝斑核、黑质这些脑内的主要结构在情绪、记忆、认知调节、内环境稳定过程中起到重要作用,迷走神经刺激通过脑干孤束核对这些脑区产生了明显的激活及脑功能网络调制效应。因此我们推论,迷走神经刺激技术临床显示对难治性抑郁症及癫痫等多种疾病的治疗效应可能需通过孤束核-边缘叶脑网络所参与介导。

全文目录

中文摘要  6-11
Abstract  11-16
英文缩略语  16-17
综述一脑功能磁共振成像技术简介及针剌研究应用  17-24
  参考文献  23-24
综述二针刺穴位脑效应fMRI国际研究进展  24-36
  参考文献  33-36
综述三迷走神经电剌激脑效应功能成像研究现况  36-43
  参考文献  40-43
前言  43-49
第一部分电针耳迷走神经治疗抑郁症的临床疗效研究  49-58
  1. 材料和方法  49-52
    1.1 研究对象  49-50
    1.2 治疗方法  50-51
    1.3 评价方法和评价指标  51-52
    1.4 临床数据处理和分析  52
    1.5 疗效判定标准  52
  2. 试验结果  52-54
    2.1 基线情况  52-53
    2.2 疗效比较  53-54
    2.3 不良事件发生率  54
    2.4 不良反应  54
  3. 讨论  54-57
    3.1 VNS治疗抑郁症研究  55
    3.2 电针及耳针治疗抑郁症研究  55-56
    3.3 tVNS治疗抑郁症疗效分析  56-57
  4. 结论  57-58
第二部分 fMRI脑功能影像tVNS机理研究  58-102
  1. 材料和方法  58-63
    1.1 研究对象  58
    1.2 研究内容  58-60
    1.3 研究方法  60-63
  2. 试验结果  63-67
    2.1 行为学数据—针刺穴位电流量及针感比较  63-64
    2.2 脑血流动力学变化  64-67
  3. 讨论  67-76
    3.1 耳电针针感分析  67-68
    3.2 耳针与tVNS联系的神经解剖基础研究  68-69
    3.3 VNS的神经化学基础  69
    3.4 fMRI在针灸研究的应用  69-70
    3.5 iVNS脑效应的功能成像研究  70
    3.6 tVNS的fMRI任务态研究  70-72
    3.7 tVNS后的即时后效应脑功能网络的fMRI研究  72-75
    3.8 右侧迷走神经刺激脑功能成像研究的意义  75-76
    3.9 局限性  76
  4. 结论  76
  5. 本研究的创新点  76-77
  6. 图表  77-102
参考文献  102-107
致谢  107-108
个人简历  108-109
在读博士期间发表论文  109-111
附件  111-115

电针耳迷走神经治疗抑郁症临床观察及其机理的fMRI脑功能成像研究

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