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D-对羟基苯甘氨酸结晶过程研究

作　者: 李甜
导　师: 屈一新
学　校: 北京化工大学
专　业: 化学工程与技术
关键词: 对羟基苯甘氨酸结晶溶解度混合模型振动模式
分类号: TQ464.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

对羟基苯甘氨酸(DL-p-HPG)是一种重要的医药中间体。其中D-对羟基苯甘氨酸(D-p-HPG)是合成广谱抗生素阿莫西林、头孢羟氨苄等的重要原料。L-对羟基苯甘氨酸(L-p-HPG)是治疗心脏病药物羟苯甘氨酸的原料。通过酶法合成得到的D-p-HPG浓度非常低,为了得到较好产品,本文对D-p-HPG的结晶过程进行研究。其中包括晶体的晶胞参数、分子构型与性质、结晶热力学、二元混合溶剂固液相平衡、结晶工艺过程。本文测定了D-p-HPG的X射线粉末衍射谱图,利用JADE5.0软件分析得到其晶胞参数。在量化计算中,选择合适的计算方法和基组优化D-p-HPG的几何结构,计算优化后的分子振动频率和键长,并将计算值与实验值进行比较,发现两者能很好吻合,为其选择拆分剂提供了理论依据。结晶热力学是结晶工艺的基础研究。本文用激光法测定了L-p-HPG在乙醇、乙二醇、DMF、二甲基亚砜和水中的溶解度,并用Apelblat方程对数据进行拟合,实验值与计算值吻合。用激光法测定了降温速率分别为1K/10min.2K/10min和3K/10min时,D-p-HPG在水中的介稳区。以上数据为结晶工艺的开发提供了理论支持,对结晶工艺的优化具有指导意义。在结晶热力学的基础上,研究了D--p-HPG和L-p-HPG在水-乙醇混合溶剂中的溶解度。本文基于普遍化的溶解度模型和(CNIBS) /Redlich-Kister模型提出了能同时关联温度和溶剂组成的两个混合模型。本文根据回归得到的参数的p值删掉不显著的项,从而简化模型。此外,为了在不影响模型精确度的前提下减少参数值的小数位数,本文采用离散规划的方法优化参数值,得到的模型不仅简单,而且为优化其它热力学模型参数值提供一种解决思路。用统计学标准对模型进行检验,发现混合模型能很好地描述D-p-HPG和L-p-HPG在水-乙醇混合溶液中的溶解度。最后,对D-p-HPG的结晶工艺进行研究,通过考察蒸发速率、搅拌速度、降温速率、出水量、结晶终点温度等对产品的收率、纯度以及粒度分布的影响,确定了较优的结晶工艺操作参数。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-19
第一章文献综述  19-27
  1.1 对羟基苯甘氨酸的简介  19
  1.2 对羟基苯甘氨酸的合成  19-20
    1.2.1 茴香醛为原料  19
    1.2.2 乙醛酸和苯酚为原料  19-20
    1.2.3 苯酚和海因为原料  20
  1.3 对羟基苯甘氨酸的拆分  20-24
    1.3.1 化学拆分法  21
    1.3.2 诱导结晶法  21-22
    1.3.3 不对称转化法  22-23
    1.3.4 生物拆分法  23-24
  1.4 酶法生产D-对羟基苯甘氨酸的提纯方法  24-25
    1.4.1 蒸发浓缩结晶法  24
    1.4.2 离子交换法  24-25
    1.4.3 低温等电法  25
    1.4.4 纳滤浓缩法  25
  1.5 本文的研究内容  25-27
第二章对羟基苯甘氨酸的晶体结构和分子性质  27-51
  2.1 理论基础  27-29
    2.1.1 量子化学的发展  27
    2.1.2 量子化学的主要方法  27
    2.1.3 主要基组的选择  27-28
    2.1.4 晶体结构  28-29
  2.2 实验过程  29-30
    2.2.1 IR光谱的测定  29-30
    2.2.2 Raman光谱的测定  30
    2.2.3 粉末衍射谱图的测定  30
    2.2.4 计算方法  30
  2.3 X-射线粉末衍射数据及指标化  30-34
  2.4 分子结构性质研究  34-47
    2.4.1 从头算法计算值与实验值比较  34-37
    2.4.2 密度泛函计算值与实验值比较  37-40
    2.4.3 两种算法的计算值与实验值比较  40-47
  2.5 光谱指认  47-50
  2.6 小结  50-51
第三章对羟基苯甘氨酸结晶热力学研究  51-63
  3.1 理论基础  51-54
    3.1.1 对羟基苯甘氨酸的溶解度  51-53
    3.1.2 介稳区  53-54
  3.2 实验部分  54-55
    3.2.1 实验试剂  54
    3.2.2 实验装置  54
    3.2.3 实验步骤  54-55
  3.3 实验结果与讨论  55-61
    3.3.1 L-对羟基苯甘氨酸在不同纯溶剂中的溶解度  55-58
    3.3.2 D-对羟基苯甘氨酸在水中的介稳区  58-61
  3.4 小结  61-63
第四章对羟基苯甘氨酸在二元混合溶剂中的热力学模型  63-85
  4.1 理论基础  63-66
    4.1.1 热力学模型  63-64
    4.1.2 遗传算法  64-66
  4.2 实验部分  66-67
    4.2.1 实验试剂  66
    4.2.2 实验装置  66-67
    4.2.3 实验步骤  67
  4.3 混合模型  67-70
    4.3.1. 温度有关的方程  68-69
    4.3.2. 组成有关的方程  69
    4.3.3 混合模型  69-70
  4.4 结果与讨论  70-81
    4.4.1 实验数据  70-73
    4.4.2 统计标准  73-74
    4.4.3 模型简化  74-76
    4.4.4 参数优化  76-80
    4.4.5 模型检验  80-81
  4.5 D-对羟基苯甘氨酸在混合溶剂中的溶解度  81-83
  4.6 小结  83-85
第五章 D-对羟基苯甘氨酸结晶工艺的研究  85-95
  5.1 理论基础  85
    5.1.1 晶体和晶习  85
    5.1.2 影响纯度的因素  85
  5.2 结晶过程装置图  85-86
  5.3 实验研究  86-87
    5.3.1 实验试剂  86
    5.3.2 分析表征  86
    5.3.3 实验步骤  86-87
  5.4 实验结果与讨论  87-93
    5.4.1 纯度与产率的影响因素  87-88
    5.4.2 粒度分布的影响因素  88-93
  5.5 小结  93-95
第六章结论与建议  95-97
  6.1 结论  95
  6.2 建议  95-97
参考文献  97-101
研究成果及发表的学术论文  101-103
致谢  103-105
作者和导师简介  105

D-对羟基苯甘氨酸结晶过程研究

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