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基因集富集分析在肿瘤标志物筛选中的比较研究

作　者: 张威
导　师: 陈长生
学　校: 第四军医大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 基因表达谱基因集富集分析 SAM-GS GAGE GlobalAncova MANOVA 肿瘤标志物
分类号: R195.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

DNA微阵列技术已广泛应用于生物医学研究，成为探索生命奥秘的重要工具之一。基因表达谱反映了基因的活动信息，可以用于分析基因表达的变化情况，基因之间是否相关，在不同表型和条件下基因的表达如何受到影响；通过基因表达谱可以了解细胞当前生理状态，如细胞是正常还是恶化、药物对肿瘤细胞的有效性如何、是否敏感等。所以基因表达谱能够在医学临床诊断、药物疗效研究、揭示疾病发生机制等方面发挥着重要的作用。因此如何从实验数据中提取出有关基因的结构与功能信息，得到生物体中具体生理、病理过程的确切描述，是基因表达谱数据分析的主要研究和应用方向。由于基因表达谱数据具有高维度和样本量小的特点，并且其中含有大量未知和（或）无关基因，如何从这些海量基因信息挖掘到有用的信息，能够深层次研究基因及基因间的相互作用，已成为微阵列技术发展和应用的主要问题。目前，基因表达谱数据分析方法的研究已成为生物与医学统计学研究领域的重要任务和热点问题。本研究基于微阵列中基因集富集差异表达（Gene Set EnrichmentAnalysis）的基因表达谱数据分析方法，围绕筛选差异表达富集基因集、自限性原假设分析方法、一元和多元的分析方法在肿瘤生物标志物（Biomarker）筛选中应用的有效性和可靠性的比较性研究。本研究主要做了以下工作：1．简要介绍了基因芯片中实验设计方法、微阵列数据的预处理及其标准化方法。回顾了微阵列数据基因集富集差异表达分析的统计方法。根据微阵列研究统计设计和数据资料类型，分别引入了目前在实际应用中统计方法上较具有代表性的一元的基因集富集分析方法SAM-GS和GAGE以及多元的基因集富集分析方法GlobalAncova和MANOVA共四种方法，介绍了其各自的理论基础和特点。2．探讨了在微阵列数据中基因集的定义和其特点，基因集富集分析方法及其较单基因差异表达分析的优势所在，以及其在生物医学中的开发和应用。探讨了肿瘤生物医学研究中的难点，重点讨论了肿瘤标志物对于肿瘤病人的早期诊断和治疗的意义。微阵列基因集富集分析如何在筛选肿瘤标志物方面发挥其优势和作用，以及如何来评价基因集富集分析方法在筛选肿瘤标志物的效率和准确度。3．采用NCI60肿瘤细胞系数据，选定已知生物学证据的由p53、PTEN和p16分别参与构成的信号通路（基因集）作为阳性目的检测指标，对应的RAC1、PRKARB2和PRKACB参与构成的基因集为阴性目的检测指标。分别以四种基因集富集分析方法对数据的分析，比较其各自检出结果与包含已知突变和野生基因集的符合程度，判断其检出效率，通过计算ROC曲线下面积，对四种方法给以客观的评价。在样本量较小的情况下，一元的分析方法SAM-GS和GAGE的检验效率高于多元的分析方法GlobalAncova和MANOVA,随着样本量增大，四种方法间的效率差异减小，一元的方法仍旧保持较好的稳定性和可重复性，以GAGE的表现最佳。4．为了检验四种不同的方法在实际数据中的应用结果，进一步对四种基因集富集分析方法进行实例研究，分别选用结肠癌数据GSE4107和非小细胞肺癌数据GSE3593，筛选不同表型间差异表达的基因集，结合生物学研究结果，比较四种方法分析得到的有统计学意义的差异表达富集基因集与已有的生物学研究证据是否相符，对四种方法在实际应用分析中的效率给以评价，探讨如何选择合适的分析方法更能有效地筛选出潜在的目标肿瘤标志物。在实例研究结果中可以观察到与模拟实验相似表现趋势，即在小样本中一元的方法优于多元方法，随着样本量的增大，方法间的差异逐渐减小，但仍旧可见一元方法更为稳定,GAGE的检验效率最高。

基因集富集分析在肿瘤标志物筛选中的比较研究

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