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骨修复和骨病治疗药物载体CPP/CS复合材料的仿生合成及性能研究

作　者: 张志斌
导　师: 万昌秀
学　校: 四川大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 悬浮液热分散复合法 仿生合成 多功能载药骨修复复合材料 可控降解释药
分类号: R318.08
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


本论文的研究目标是运用仿生的方法合成出具有良好综合性能的载药CPP／CS骨修复复合材料（TCSCC），研究其复合方法、合成条件、结构机理以及力学性能、可控降解释药性能、抗金黄色葡萄球菌的效果及与成骨细胞的相容性等。CPP（聚磷酸钙）具有优异的生物相容性、生物活性、骨传导性、可生物降解性等，但单独用CPP作为骨修复材料存在两个问题，一是CPP降解速率太慢，二是CPP在降解过程中强度损失太快。为了解决这些问题，因而选用具有优异生物相容性、生物可降解性和韧性较好的天然高分子材料CS（壳聚糖）作为有机成分，采用悬浮液热分散复合法，与无机成分CPP进行仿生复合，合成出了力学性能较好、可控降解的CPP／CS骨修复复合材料棒材，测定了棒材的孔径和孔隙率，探索了棒材的成孔机理和复合机理。并用相同的复合方法，合成出了CPP／CS骨修复复合材料颗粒，同棒材进行了对比研究。在治疗和修复骨折、骨缺损和骨缺失的过程中常常伴随有慢性骨髓炎的发生，引起慢性骨髓炎的病菌主要是金黄色葡萄球菌，为了在修复骨的同时又能治疗慢性骨髓炎，所以，选用对金黄色葡萄球菌有抑制和杀灭作用的TH（盐酸四环素）药物，采用复合交联反相乳液聚合法，合成出TCM（CS载药微球）；用凝聚相分离法，制备出了STCM（复合载药微球）；用悬浮液热分散复合法，合成出包裹STCM的载药CPP／CS骨修复复合材料颗粒（TCSCC）。研究TCSCC的实验合成条件、结构以及降解性能和药物释放性能，研究TH杀灭金黄色葡萄球菌的性能和TCSCC的成骨细胞相容性，为材料用于骨缺损修复和慢性骨髓炎治疗提供实验研究依据。主要的研究结果如下：（1）经过几种复合方法的选择、比较，确定了一种悬浮液热分散复合法，即将CPP悬浮在无水乙醇中，再分散在加热的CS-HAC溶液中，得到均匀的复合悬液，这是本文在复合方法上的特别之处。（2）仿照人体骨的成分、配比、结构及功能。人体骨的成分是无机有机复合，即取无机相CPP和有机相CS的成分仿生；无机有机重量配比近似为70／30，取CPP／CS=70／30的配比仿生；CPP的分子链结构类似于ATP（三磷酸腺苷）的高能磷酸键-O-P-O-，水解时放出的能量可以被成骨细胞利用，对骨的生长有促进作用，所以选择CPP是在结构和功能上仿生。应用悬浮液热分散复合法，合成出了均匀、致密、强度较高的CPP／CS仿生复合材料棒材（由致孔剂成孔）和颗粒（未加致孔剂、而由凝聚相分离工艺成孔）。（3）采用复合交联反相乳液聚合法，合成出TCM；再用凝聚相分离法，将TCM包覆在SA（海藻酸钠）内，制备出STCM（复合载药微球）；最后用CPP和CS作为原料，运用悬浮液热分散复合法，利用仿生复合配比：CPP／CS=70／30，合成出包裹STCM的载药CPP／CS骨修复复合材料（TCSCC）。（4）CPP／CS复合材料结构的研究，从分子水平上探索出CPP和CS的复合机理为：①氢键的形成：CPP中磷氧双键上的氧和CS中氨基、羟基上的氢形成了氢键（P=O……H-N-或P=O……H-O-），CPP和CS的分子间发生静电作用。②配合物的形成：CPP中钙离子的外层s、p、d空轨道，可以接受N和O上的孤对电子，而形成配合物，CPP与CS分子间会发生化学键作用。（5）CPP／CS复合材料力学性能研究，复合材料中无机相和有机相的比例为CPP／CS=75／25、CPP／CS=70／30、CPP／CS=65／35的多孔复合材料力学性能较好。其中配比为CPP／CS=70／30的复合材料的压缩强度最高，其无机相与有机相的重量比与人体骨中的比例最接近，说明仿生（成分和组成仿生）合成才能达到最好的性能。（6）CPP／CS复合材料的降解性研究，以分子量为42万的CS、脱乙酰度为75.56％的CS、粒径为≤50μm（通过300目分样筛）的CPP作为原料，配比为CPP／CS=70／30，所得复合材料降解速率最快。说明复合可以提高CPP的降解速率，而改变CPP的粒径、改变CS的分子量和脱乙酰度、改变CPP和CS的配比，可以调节CPP／CS复合材料的降解速率。（7）TCSCC的降解释药性能研究，TCSCC的降解释药过程分为两个阶段：第一阶段为小分子扩散溶出和药物的扩散释放阶段（出现了“突释”现象），符合零级释放规律P=at+b，释放量与时间为直线关系；第二阶段为材料的缓慢降解导致药物释放的阶段，这一阶段的释放规律相当于Higuichi方程的形式：P=a t1／2+b，释放量与时间为非直线关系。TCSCC集骨修复功能和释药治病功能于一体，药物释放自始至终贯穿于材料降解的全过程，使骨缺损修复和慢性骨髓炎的治疗同时进行。改变CPP的粒径、改变CS的分子量和脱乙酰度、改变CPP和CS的配比，就可以调节TCSCC的降解释药速率。（8）材料的抗菌性能研究，样品CPP、SA和蒸馏水没有抗菌性能，其它除空白以外，都有抗菌效果。抗金黄色葡萄球菌作用最强的是TH（四环素原药），其它载有TH药物的TCM、STCM和TCSCC复合材料，都具有较好的抗金葡菌性能。（9）材料成骨细胞相容性研究，除了TH（四环素）原药对成骨细胞有一定伤害外，本实验所用原材料、合成出的TCM、STCM和TCSCC等对成骨细胞都没有毒性。成骨细胞在材料上的生长符合黏附、生长、繁殖和分化的一般规律。本论文的创新点（1）悬浮液热分散复合法，在加热条件下，用稀HAC溶液溶解CS，用无水乙醇分散CPP后再与CS加热搅拌下复合，得到分散均匀的CPP／CS复合悬液。（2）仿生合成，选择具有与高能磷酸化合物ATP中的-O-P-O-键类似结构的CPP作为无机成分，天然高分子材料CS作为有机成分，发现用CPP和CS复合，其配比为CPP／CS=70／30（人体骨中无机有机相的重量比近似为70／30）时，复合材料的力学性能最好。（3）CPP／CS骨修复材料的双功能化：CS是具有良好的生物相容性和可降解性的天然高分子材料，CS还能抑制多种细菌的生长，具有广谱抗菌性；CPP具有优异的生物相容性、生物活性、骨传导性、可生物降解性等，对成骨细胞的生长有促进作用。而复合材料CPP／CS具有抗菌消炎、骨缺损修复的双重功能。（4）TCSCC的降解可控性和释药可控性，复合材料中，CS降解速度快，CPP降解速度慢，随着CS含量的增加，复合材料的降解速率增加，相反CPP增加时，降解速率就降低。而改变CPP的粒径、CS的分子量、CS的脱乙酰度以及CPP和CS的配比，可以调控TCSCC的降解速率和释药速率。（5）载药多层复合多功能化，发现TCSCC具有抗菌功能、骨修复功能和释放药物的功能。即能够在修复骨缺损的同时，释放出TH药物杀灭金黄色葡萄球菌以治疗慢性骨髓炎。所以TCSCC是集“抗菌”、“修复骨”、“释药治病”于一体的多功能化复合材料。

全文目录


摘要  3-7
Abstract  7-19
第一章 仿生骨修复材料及其作为药物载体的研究进展  19-54
  1.1 骨的构造、成分及性能  19-23
    1.1.1 骨的构造及成分  19-22
    1.1.2 骨的多级结构和理化性能  22-23
  1.2 骨修复材料  23-32
    1.2.1 骨修复用无机材料  23-27
    1.2.2 骨修复用有机高分子材料  27-31
    1.2.3 骨修复用药物载体材料  31-32
  1.3 仿生骨修复材料  32-35
    1.3.1 仿生材料的概念  32-33
    1.3.2 仿生骨修复材料  33-34
    1.3.3 载药仿生骨修复材料  34-35
  1.4 聚磷酸钙和壳聚糖的复合材料  35-40
    1.4.1 骨修复复合材料  35-37
    1.4.2 CPP骨修复材料  37-38
    1.4.3 CPP/CS复合材料的特点及要解决的问题和思路  38-40
  1.5 本文的研究思路和设想  40-43
    1.5.1 目的意义  40-41
    1.5.2 主要内容  41-42
    1.5.3 方案设计  42-43
  参考文献  43-54
第二章 CPP/CS复合材料棒材合成及复合机理研究  54-82
  2.1 前言  54
  2.2 实验部分  54-61
    2.2.1 原材料、试剂及仪器设备  54-57
      2.2.1.1 主要原材料及试剂  54-56
      2.2.1.2 主要仪器设备  56-57
    2.2.2 无定形CPP粉末的制备  57-59
      2.2.2.1 磷酸二氢钙的制备和浓缩  57-58
      2.2.2.2 无定形CPP的烧制、球磨和分筛  58-59
    2.2.3 多孔CPP/CS复合材料棒材制备  59-60
      2.2.3.1 棒材复合的技术路线框图  59-60
      2.2.3.2 棒材复合的具体实验方案  60
    2.2.4 多孔CPP/CS复合材料棒材的加速降解实验  60
    2.2.5 多孔CPP/CS复合材料棒材的表征  60-61
      2.2.5.1 红外光谱(IR)分析  60-61
      2.2.5.2 扫描电子显微镜(SEM)分析  61
      2.2.5.3 X射线衍射(XRD)分析  61
      2.2.5.4 差示扫描量热仪(DSC)分析  61
      2.2.5.5 测定棒材的孔隙率  61
  2.3 结果与讨论  61-77
    2.3.1 CPP的烧制工艺分析  61-62
    2.3.2 致孔剂的选择和致孔机理研究  62-65
      2.3.2.1 致孔剂的筛选  62-63
      2.3.2.2 硬脂酸致孔剂的致孔条件  63
      2.3.2.3 硬脂酸致孔剂的致孔机理  63
      2.3.2.4 致孔后复合材料的形态及孔径  63-64
      2.3.2.5 致孔剂硬脂酸的用量  64-65
    2.3.3 CPP/CS棒材的复合方法及实验条件  65-67
      2.3.3.1 CPP/CS棒材的复合方法选择  65-66
      2.3.3.2 影响CPP/CS棒材复合的实验条件  66
      2.3.3.3 CPP/CS的复合条件优化  66-67
    2.3.4 CS分子量对复合材料降解性能的影响  67
    2.3.5 CPP粒径对复合材料降解性能的影响  67-68
    2.3.6 多孔CPP/CS复合材料结构  68-76
      2.3.6.1 红外光谱(IR)的分析测试  69-72
      2.3.6.2 扫描电子显微镜(SEM)的分析测试  72-73
      2.3.6.3 X-光衍射(XRD)分析测试  73-75
      2.3.6.4 差示扫描量热仪(DSC)分析  75-76
    2.3.7 CPP/CS的复合机理  76-77
      2.3.7.1 氢键的形成  76-77
      2.3.7.2 配合物的生成  77
      2.3.7.3 硬脂酸盐的生成  77
  2.4 本章小结  77-78
  参考文献  78-82
第三章 CPP/CS复合材料棒材力学性能及可控降解性研究  82-93
  3.1 前言  82-83
  3.2 实验部分  83-84
    3.2.1 原材料、试剂及仪器设备  83
    3.2.2 无定形CPP粉末的制备  83
    3.2.3 多孔CPP/CS复合材料棒材制备  83-84
      3.2.3.1 棒材复合的技术路线框图  83
      3.2.3.2 棒材复合的具体实验方案  83
      3.2.3.3 复合实验配比设计  83-84
    3.2.4 多孔CPP/CS复合材料棒材的压缩强度实验  84
    3.2.5 多孔CPP/CS复合材料棒材的降解实验  84
      3.2.5.1 加速降解实验  84
      3.2.5.2 常规降解实验  84
  3.3 结果与讨论  84-91
    3.3.1 多孔CPP/CS复合材料棒材的力学性能  84-88
      3.3.1.1 压缩强度的数据处理  84-87
      3.3.1.2 压缩强度与CPP含量的关系  87-88
    3.3.2 多孔CPP/CS复合材料棒材的可控降解性  88-91
      3.3.2.1 CS分子量对降解性能的影响  88-89
      3.3.2.2 CPP粒径对降解性能的影响  89
      3.3.2.3 不同脱乙酰度的CS对降解性能的影响  89
      3.3.2.4 原料配比对降解性能的影响  89-91
  3.4 本章小结  91
  参考文献  91-93
第四章 CPP/CS复合材料颗粒合成及与棒材的对比研究  93-109
  4.1 前言  93-94
  4.2 实验部分  94-96
    4.2.1 原材料、试剂及仪器设备  94
    4.2.2 无定形CPP粉末的制备  94
    4.2.3 多孔CPP/CS复合材料棒材制备  94
      4.2.3.1 棒材复合的技术路线框图  94
      4.2.3.2 棒材复合的具体实验方案  94
    4.2.4 多孔CPP/CS复合材料颗粒制备  94-95
    4.2.5 CPP/CS复合材料颗粒的加速降解实验  95
    4.2.6 CPP/CS复合材料颗粒的表征  95-96
      4.2.6.1 棒材和颗粒收缩率的测定  95
      4.2.6.2 棒材和颗粒孔隙率的测定  95
      4.2.6.3 红外光谱(IR)分析  95
      4.2.6.4 X射线衍射(XRD)分析  95
      4.2.6.5 扫描电子显微镜(SEM)分析  95-96
  4.3 结果与讨论  96-105
    4.3.1 CPP/CS颗粒的复合方法及实验条件  96-97
      4.3.1.1 CPP/CS颗粒的复合方法选择  96
      4.3.1.2 影响CPP/CS颗粒复合的实验条件  96-97
      4.3.1.3 CPP/CS的复合条件优化  97
    4.3.2 CPP/CS颗粒的结构研究  97-104
      4.3.2.1 红外光谱(IR)的分析测试  97-99
      4.3.2.2 复合材料颗粒的X射线衍射(XRD)的分析测试  99-100
      4.3.2.3 复合材料颗粒的扫描电子显微镜(SEM)分析  100-104
    4.3.3 CPP/CS复合材料棒材和颗粒的孔隙率及收缩率的比较  104-105
      4.3.3.1 CPP/CS复合材料棒材和颗粒的孔隙率比较  104-105
      4.3.3.2 CPP/CS复合材料棒材和颗粒的收缩率比较  105
  4.4 本章小结  105-107
  参考文献  107-109
第五章 载药CPP/CS骨修复复合材料颗粒合成及结构研究  109-134
  5.1 前言  109-111
  5.2 实验部分  111-115
    5.2.1 原材料、试剂及仪器设备  111
    5.2.2 无定形SCPP粉末的制备  111
    5.2.3 载有四环素的壳聚糖微球(TCM)的制备  111-113
      5.2.3.1 合成TCM的具体实验步骤  111-112
      5.2.3.2 合成TCM的技术路线框图  112-113
    5.2.4 复合载药微球(STCM)的合成  113
      5.2.4.1 合成STCM的具体实验步骤  113
      5.2.4.2 合成STCM的技术路线框图  113
    5.2.5 载药多层骨修复复合材料颗粒(TCSCC)的合成  113-115
      5.2.5.1 合成TCSCC的具体实验步骤  114
      5.2.5.2 合成TCSCC的技术路线框图  114-115
    5.2.6 材料的表征  115
      5.2.6.1 激光粒度分析  115
      5.2.6.2 扫描电子显微镜(SEM)分析  115
      5.2.6.3 X射线衍射(XRD)分析  115
  5.3 结果与讨论  115-130
    5.3.1 实验条件对TCM合成的影响  115-121
      5.3.1.1 CS分子量对TCM形态的影响  115-118
      5.3.1.2 交联剂对TCM制备的影响  118-119
      5.3.1.3 乳化剂用量对TCM制备的影响  119
      5.3.1.4 水相与油相的比例对微球制备的影响  119-120
      5.3.1.5 CS与TH的比例对微球制备的影响  120
      5.3.1.6 搅拌速度对微球制备的影响  120-121
      5.3.1.7 TCM微球的粒径分布  121
    5.3.2 实验条件对STCM合成的影响  121-125
      5.3.2.1 SA浓度的对成球的影响  121-122
      5.3.2.2 SA粘度对成球的影响  122
      5.3.2.3 CaCl_2溶液浓度对成球的影响  122
      5.3.2.4 复合温度对成球的影响  122-123
      5.3.2.5 TCM用量对STCM制备的影响  123
      5.3.2.6 STCM的SEM照片  123-125
    5.3.3 实验条件对TCSCC合成的影响  125-129
      5.3.3.1 SCPP和CS的配比对TCSCC制备的影响  125-126
      5.3.3.2 CS浓度对TCSCC制备的影响  126-127
      5.3.3.3 CS的分子量对TCSCC制备的影响  127
      5.3.3.4 STCM用量对TCSCC制备的影响  127-128
      5.3.3.5 TCSCC颗粒的SEM照片  128-129
    5.3.4 X-光衍射(XRD)分析测试  129-130
  5.4 本章小结  130-131
  参考文献  131-134
第六章 载药CPP/CS复合材料体外降解和释药性能研究  134-151
  6.1 前言  134-135
  6.2 实验部分  135-140
    6.2.1 原材料、试剂及仪器设备  135
    6.2.2 无定形SCPP粉末的制备  135
    6.2.3 载有四环素的壳聚糖微球(TCM)的制备及药物释放  135-137
      6.2.3.1 TCM的合成实验  135-136
      6.2.3.2 TCM载药量和包封率的测定  136-137
      6.2.3.3 TCM的药物释放实验  137
    6.2.4 复合载药微球(STCM)的合成、释放及降解  137-139
      6.2.4.1 STCM的合成实验  137-138
      6.2.4.2 STCM的药物释放和降解实验  138-139
    6.2.5 载药多层复合材料颗粒(TCSCC)的合成  139-140
      6.2.5.1 TCSCC的合成实验  139
      6.2.5.2 TCSCC的药物释放和降解实验  139-140
  6.3 结果与讨论  140-148
    6.3.1 TCM的药物释放  140-141
      6.3.1.1 TCM的药物释放数据  140
      6.3.1.2 TCM的药物释放曲线  140-141
    6.3.2 STCM的药物释放和降解  141-145
      6.3.2.1 STCM的药物释放和降解数据  141-143
      6.3.2.2 STCM的药物释放曲线  143-144
      6.3.2.3 STCM的降解曲线  144-145
    6.3.3 TCSCC的药物释放和降解  145-148
      6.3.3.1 TCSCC的药物释放和降解数据  145-146
      6.3.3.2 TCSCC的药物释放曲线  146-147
      6.3.3.3 TCSCC的降解曲线  147-148
  6.4 本章小结  148-149
  参考文献  149-151
第七章 载药CPP/CS复合材料抗菌性和细胞相容性研究  151-168
  7.1 前言  151-152
  7.2 实验部分  152-155
    7.2.1 原材料、试剂及仪器设备  152
    7.2.2 无定形CPP粉末的制备  152
    7.2.3 载药多层CPP/CS复合材料的合成  152
      7.2.3.1 TCM的合成  152
      7.2.3.2 STCM的合成  152
      7.2.3.3 TCSCC的合成  152
    7.2.4 载药多层CPP/CS复合材料的抗菌实验和细胞相容性实验  152-155
      7.2.4.1 材料的抗菌性实验  152-154
      7.2.4.2 材料的成骨细胞相容性实验  154-155
  7.3 结果与讨论  155-165
    7.3.1 材料的抗菌性能  155-159
    7.3.2 材料浸提液的成骨细胞相容性  159-165
      7.3.2.1 材料样品的A值和A～t曲线  159-161
      7.3.2.2 材料样品的RGR值和RGR～t柱状图  161-162
      7.3.2.3 直接接触复合材料棒材和颗粒的成骨细胞相容性  162-165
  7.4 本章小结  165-166
  参考文献  166-168
第八章 全文总结、创新点及研究展望  168-174
  8.1 全文总结  168-172
  8.2 论文创新点  172-173
  8.3 研究展望  173-174
附件一:论文中的缩写符号注释  174-175
附录二:在读博士期间发表的论文  175-178
致谢  178-179

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