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双环醇抗肝细胞损伤的免疫学机制

作　者: 李敏
导　师: 刘耕陶
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药理学
关键词: 淋巴细胞增殖肝损伤模型巨噬细胞活化细胞因子炎症因子肝细胞损伤化学趋化因子生物学活性保护作用基因表达
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

乙型病毒感染(HBV)是中国最常见的传染性疾病之一。大约25％到40％的慢性乙肝病人最终死于肝炎导致的肝硬化或者肝癌。目前中国临床上治疗乙肝的药物最常用者为干扰素-2α和拉米夫定。但是，这些药物的疗效仍然有限，并且副作用较多。因此迫切需要研究和开发新的治疗肝炎的药物。 HBV是一种非细胞裂解病毒，它本身并不能直接损伤肝细胞。免疫清除作用是HBV发病的主要原因。宿主和病毒之间的平衡，尤其是天然免疫和获得免疫，体液免疫反应和细胞免疫反应的强度是决定HBV感染是否最终发病的主要因素。在免疫清除阶段，肝脏会发生坏死性炎症、淋巴细胞的浸润。细胞免疫反应在HBV感染的发病机制中起着重要的作用。激活的T细胞会产生细胞因子，激活炎症细胞如巨噬细胞，产生化学趋化因子，动员和激活周围的细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和抗原非特异性T细胞，导致坏死性炎症的发生，肝细胞的凋亡和最终的肝损伤。对免疫反应的调控和抑制肝脏炎症的发生成为人们关注的治疗策略之一。双环醇(6-甲氧羰基-6-羟甲基-2，3，2’，3’-二亚甲基二氧基-4，4’-二甲氧基联苯)是一个新的治肝炎药物，临床上已经用于HBV的治疗，降低转氨酶作用显著，并能使部分病人的乙肝病毒指标转阴。动物实验证明双环醇能够抑制四氯化碳、D-氨基半乳糖、对乙酰氨基酚、BCG／LPS和刀豆蛋白A(Con A)诱导的肝损伤，以及四氯化碳诱导的肝纤维化，兼有一定的抗肝炎病毒的作用。关于双环醇作用的机制，虽然进行了许多的研究，但是还有待进一步的阐明。本文旨在从免疫学机制进一步研究双环醇抗肝细胞损伤的分子机制，主要内容是研究双环醇对Con A诱导T淋巴细胞活化的几种相关因子和LPS诱导巨噬细胞释放炎症因子的作用。研究结果如下：

全文目录

目录  3-5
缩略词表  5-7
中文摘要  7-12
英文摘要  12-19
第一部分双环醇抗Con A诱导的小鼠肝损伤的作用机制  19-40
  前言  19
  材料和方法  19-23
  实验结果  23-33
    1 双环醇对Con A诱导肝损伤的保护作用  23-27
      1.1 双环醇对Con A诱导血清转氨酶升高的作用  23-25
      1.2 双环醇对肝脏组织病理改变的作用  25-27
    2 双环醇对注射Con A小鼠血清中TNF-α蛋白含量的影响  27-28
    3 双环醇对注射Con A小鼠肝组织TNF-α生物学活性的影响  28-29
    4 双环醇对Con A诱导的小鼠肝脏TNF-α基因表达的影响  29-30
    5 双环醇对Con A诱导的小鼠肝脏IFN-γ基因表达的影响  30-31
    6 双环醇对Con A诱导FasL基因表达的影响  31-32
    7 双环醇对Con A诱导的肝脏Fas基因表达的影响  32-33
  讨论  33-37
  参考文献  37-40
第二部分双环醇对D-氨基半乳糖和脂多糖诱导小鼠肝损伤的保护作用及作用的机制  40-67
  前言  40-41
  材料和方法  41-46
  实验结果  46-61
    1 双环醇对D-GalN／LPS诱导小鼠肝损伤的保护作用  46-49
      1.1 双环醇对D-GalN／LPS诱导小鼠血清转氨酶升高的作用  46-48
      1.2 双环醇对肝脏组织病理改变的作用  48-49
    2 双环醇对小鼠血清中TNF-α生物学活性的影响  49-50
    3 双环醇对肝组织中TNF-α生物学活性的影响  50-51
    4 双环醇对GalN／LPS诱导小鼠血清中NO2~-／NO3~-升高的抑制  51-52
    5 双环醇对GalN／LPS诱导的小鼠肝脏TNF-α基因表达的影响  52-54
    6 双环醇对D-GalN／LPS诱导的肝脏IFN-γ基因表达的作用  54-55
    7 双环醇对D-GalN／LPS诱导的小鼠肝脏Fas基因表达的影响  55
    8 双环醇对D-GalN／LPS诱导的小鼠肝脏FasL基因表达的影响  55
    9 双环醇对D-GalN／LPS诱导的小鼠肝脏iNOS表达的抑制  55
    10 双环醇对D-GalN／LPS影响小鼠肝脏IκB蛋白水平的作用  55-61
  讨论  61-64
  参考文献  64-67
第三部分双环醇对Con A诱导T淋巴细胞活化的作用及分子机制  67-91
  前言  67
  材料和方法  67-72
  实验结果  72-85
    一体外实验  72-81
      1 双环醇体外Con A引起脾脏T淋巴细胞增殖的抑制作用  72
      2 双环醇对Con A诱导小鼠脾脏T淋巴细胞IL-2mRNA表达的作用  72-75
      3 双环醇对Con A诱导小鼠脾脏T淋巴细胞MAPK活化的影响  75-78
      4 双环醇对Con A诱导的小鼠脾脏T淋巴细胞IκB降解的作用  78-81
    二体内实验  81-85
      5 双环醇对Con A引起小鼠体内脾脏T淋巴细胞凋亡的影响  81
      6 双环醇对静脉注射Con A引起小鼠脾脏T淋巴细胞Fas,FasL表达上调  81-85
  讨论  85-88
  参考文献  88-91
第四部分双环醇对LPS诱导巨噬细胞释放炎症介质的作用  91-105
  前言  91
  材料和方法  91-95
  结果  95-101
    1 双环醇对LPS诱导RAW264.7细胞NO释放的影响  95-96
    2 双环醇对LPS诱导RAW264.7细胞产生TNF-α的影响  96-97
    3 双环醇对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞NO释放的影响  97-98
    4 双环醇对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α的影响  98-99
    5 双环醇对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞iNOS表达的作用  99-100
    6 双环醇对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞I-κB降解的影响  100-101
  讨论  101-103
  参考文献  103-105
总结  105-108
文献综述  108-119
致谢  119-120
个人简历  120-121
原创性及知识产权声明  121

双环醇抗肝细胞损伤的免疫学机制

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