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～（153）Sm-氨基膦酸（羧酸）配合物骨摄取机理研究

作　者: 蒋树斌
导　师: 罗顺忠
学　校: 中国工程物理研究院
专　业: 核燃料循环与材料
关键词: 稳定常数化学平衡吸附生物分布骨摄取机理构效关系
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

在¹⁵³Sm-氨基瞵酸（羧酸）配合物作新型骨肿瘤治疗剂的过程中,人们发现了一些难以解释的现象,如有的配体量对骨摄取有影响,有的则无;有些配合物的骨摄取与配合物稳定常数有关,有的则无关。这些问题不仅影响药物的临床应用,而且直接影响新药的设计和合成。解决这些问题的关键就是揭示配合物放射性的骨摄取机理。本文首次通过整体考虑放射性标记物从制备到人体靶组织的全过程,研究影响放射性在靶组织摄取的各种因素,揭示了放射性核素的摄取机理并初步建立了构效关系。首次系统测定了配体EDTMP、NTMP、HEDTMP、HEDP、MDP的质子化常数,计算了上述配体各质子化组分含量随pH值变化的关系,分析了这些配体Sm配合物的制备条件。在此基础上测定了Sm-EDTMP和Sm-NTMP的稳定常数,并首次测定HEDTMP的Sm、Ca、Mg、Ni、Zn配合物稳定常数;首次通过LFER计算了Sm-HEDP、Sm-MDP、Lu-EDTMP和Ho-EDTMP的稳定常数。首创建立了血液小分子化学平衡模型,通过在该模型中添加研究配体和金属离子的相关常数研究了放射性金属离子和配体及其配合物在该模型中的平衡组分,从平衡的角度探讨了造成药物生物代谢现象的根本原因。研究表明,a)对于¹⁵³Sm-EDTMP在体内外的组分分布及含量有较大差异,体内¹⁵³Sm仍主要以EDTMP配合物的形式存在;b)¹⁵³Sm-HEDTMP的组分分布及含量与¹⁵³Sm-EDTMP相似,但有少量的¹⁵³Sm-柠檬酸成分存在;c)¹⁵³Sm-NTMP体内外组分变化较大,体内有大量的¹⁵³Sm以柠檬酸配合物形式存在,但将NTMP与Sm的摩尔比提高到40倍后,柠檬酸配合物组分含量可降低到可以忽略的水平;d)¹⁷⁷Lu-EDTMP、¹⁶⁶Ho-EDTMP的体内外组分与¹⁵³Sm-EDTMP相似,金属离子在体内外均主要以EDTMP配合物形式存在,保持EDTMP与Lu摩尔比不变,降低Lu浓度100倍时,牛理pH下体内¹⁷⁷Lu-柠檬酸组分含量会提高,当EDTMP与Lu摩尔比升高到1000倍时,¹⁷⁷Lu-柠檬酸组分又再次消失。生理pH值下,上述配合物在体内外均带有较多的负电荷,说明配合物主要通过肾进行排泄,并且说明配合物的脂水分配系数很低,配合物与蛋白质、脂肪等非靶组织的非键作用很小;e)¹⁵³Sm-MDP、¹⁵³Sm-HEDP体内外组分有根本差别,体内¹⁵³Sm-柠檬酸配合物占主导地位,仪有少量的¹⁵³Sm-二膦酸成分存在。通过以上研究可以看出,配合物的体内稳定性（或体内各组分含量）是影响配合物生物分布的主要因素。系统研究了Sm³⁺、Sm-EDTMP、Sm-EDTMP在羟基磷灰石表面的吸附行为,研究了多种因素对吸附的影响。通过研究揭示了¹⁵³Sm-氨基膦酸（羧酸）

全文目录

摘要  3-13
第一章骨肿瘤放射性药物相关机理研究进展  13-33
  1.1 骨的修复和改建  14-16
    1.1.1 骨骼的组分和基本结构  14-15
    1.1.2 骨的细胞结构  15-16
  1.2 骨转移癌及疼痛缓解治疗  16-17
  1.3 放射性药物的摄取机理  17-19
    1.3.1 未成熟骨胶原造成摄取  18
    1.3.2 磷酸酯酶造成摄取  18-19
    1.3.3 羟基磷灰石造成摄取  19
  1.4 膦酸(或羧酸)标记物在HA上的吸附行为  19-23
    1.4.1 骨的化学形成  19-21
    1.4.2 膦酸(羧酸)化合物在HA上的吸附  21-23
  1.5 影响药物分布的可能原因  23-28
    1.5.1 配合物稳定常数  24-25
    1.5.2 药物对靶组织的亲和力  25-26
    1.5.3 药物脂水分配系数  26-27
    1.5.4 药物与体内蛋白的作用力  27
    1.5.5 药物分子体积  27-28
  1.6 药物构效关系  28-29
    1.6.1 药物的转运  28
    1.6.2 药物向生物作用部位的分布  28-29
    1.6.3 药物从体内的清除  29
  1.7 下一步的研究思路  29-31
    1.7.1 药物在血液中的复杂成分研究  30
    1.7.2 药物在HA上的吸附  30
    1.7.3 计算机模拟探讨药物在HA上的吸附模式  30-31
    1.7.4 配合物构效关系  31
  1.8 小结  31-33
第二章配体质子化常数及其Sm配合物稳定常数的测定  33-51
  2.1 前言  33
  2.2 基本理论  33-39
    2.2.1 平衡常数的基本测定方法  33
    2.2.2 电位法测定稳定常数的基本原理  33
    2.2.3 复杂配合物的稳定常数的测定  33-39
      2.2.3.1 配合物的平均组成  34
      2.2.3.2 作图积分法计算独立组分的游离浓度  34-37
      2.2.3.3 配合物浓度和S的计算  37-39
      2.2.3.4 平衡模型及稳定常数的拟合  39
  2.3 实验  39-41
    2.3.1 实验仪器  39
    2.3.2 实验材料  39-40
    2.3.3 实验方法  40-41
      2.3.3.1 电位滴定  40
      2.3.3.2 胺基膦酸配体合成  40
      2.3.3.3 标准滴定液制备  40-41
  2.4 结果与讨论  41-50
    2.4.1 EDTMP的质子化常数  41-43
    2.4.2 Sm-EDTMP的稳定常数  43
    2.4.3 NTMP质子化常数  43-45
    2.4.4 Sm-NTMP稳定常数  45
    2.4.5 HEDTMP的质子化常数和Sm-HEDTMP稳定常数  45-47
    2.4.6 二膦酸MDP和HEDP的质子化常数  47-49
    2.4.7 Sm-HEDP、Sm-MDP稳定常数  49-50
  2.5 小结  50-51
第三章放射性金属离子和药物配体在血液小分子平衡模型中的平衡组分  51-71
  3.1 前言  51
  3.2 基本理论  51-55
  3.3 计算程序  55
  3.4 计算内容  55
  3.5 结果与讨论  55-70
    3.5.1 Sm-胺基膦酸体内外平衡  55-62
      3.5.1.1 Sm-EDTMP体内外平衡  55-59
      3.5.1.2 Sm-NTMP体内外平衡  59-60
      3.5.1.3 Sm-HEDTMP体内外平衡  60-62
    3.5.2 Sm-胺基羧酸体内外平衡  62-63
    3.5.3 Sm-二膦酸体内外平衡  63-65
    3.5.4 Lu-EDTMP、Ho-EDTMP体内外平衡  65-70
      3.5.4.1 Lu-EDTMP稳定常数  66
      3.5.4.2 Lu-EDTMP的体外组分  66-67
      3.5.4.3 Lu-EDTMP在血液小分子模型中的平衡组分  67
      3.5.4.4 Lu和EDTMP浓度对分布的影响  67-68
      3.5.4.5 Ho-EDTMP稳定常数  68-69
      3.5.4.6 Ho-EDTMP的体外组分  69
      3.5.4.7 Ho-EDTMP在血液小分子模型中的平衡组分  69-70
  3.6 小结  70-71
第四章 Sm-胺基膦酸(胺基羧酸)配合物在HA上的吸附  71-87
  4.1 前言  71
  4.2 实验部分  71-73
    4.2.1 主要仪器和试剂  71
      4.2.1.1 实验仪器  71
      4.2.1.2 实验试剂  71
    4.2.2 实验方法  71-73
      4.2.2.1 Sm-配合物的制备  72
      4.2.2.2 Sm-配合物在HA上的吸附  72
      4.2.2.3 Ca~(2+)对Sm-配合物在HA上吸附的影响  72
      4.2.2.4 PO_4~(3-)对Sm-配合物在HA上吸附的影响  72-73
      4.2.2.5 配体量对Sm-配合物在HA上吸附的影响  73
      4.2.2.6 Sm~(3+)在HA上的吸附  73
      4.1.2.7 Ca~2+对sm-EDTA和sm-EDTMP键长的影响  73
  4.3 结果与讨论  73-85
    4.3.1 吸附平衡时间  73-74
    4.3.2 游离Sm~(3+)在HA表面的吸附  74-75
    4.3.3 Sm-胺基膦酸配合物在HA表面的吸附  75-80
      4.3.3.1 吸附体系pH值对Sm-EDTMP在HA表面吸附的影响  75-77
      4.3.3.2 吸附溶液Ca~(2+)对Sm-EDTMP在HA表面吸附的影响  77
      4.3.3.3 配体EDTMP量对Sm-EDTMP在HA表面吸附的影响  77-78
      4.3.3.4 吸附溶液Cl对Sm-EDTMP在HA表面吸附的影响  78-79
      4.3.3.5 几种Sm-胺基膦酸配合物在HA表面的吸附比较  79-80
    4.3.4 Sm-胺基羧酸配合物在HA表面的吸附  80-83
      4.3.4.1 吸附体系pH值对Sm-EDTA在HA表面吸附的影响  80
      4.3.4.2 吸附体系Ca~(2+)浓度对Sm-EDTA在HA表面吸附的影响  80-81
      4.3.4.3 吸附体系PO_4~(3-)浓度对Sm-EDTA在HA表面吸附的影响  81
      4.3.4.4 吸附溶液Cl~-对Sm-EDTA在HA表面吸附的影响  81-82
      4.3.4.5 EDTA浓度对Sm-EDTA在HA上的吸附影响  82
      4.3.4.6 几种Sm-胺基羧酸配合物在HA上吸附率比较  82-83
    4.3.5 Ca~(2+)影响~(153)Sm-EDTA，~(153)Sm-EDTMP放射性在HA上吸附的原因  83-85
  4.4 小结  85-87
第五章 ~(153)Sm-胺基膦酸配合物小鼠分布研究  87-97
  5.1 前言  87
  5.2 实验部分  87-88
    5.2.1 主要材料、仪器  87
    5.2.2 实验方法  87-88
      5.2.2.1 ~(153)Sm-配合物的制备  87-88
      5.2.2.2 ~(153)Sm-配合物小鼠体内分布  88
  5.3 结果与讨论  88-96
    5.3.1 配体量对配合物生物分布的影响  88-91
      5.3.1.1 EDTMP量对~(153)Sm-EDTMP小鼠分布的影响  88-90
      5.3.1.2 NTMP量对~(153)Sm-NTMP小鼠分布的影响  90-91
    5.3.2 ~(153)Sm-HEDTMP小鼠分布  91-92
    5.3.3 ~(153)Sm-DTPMP小鼠分布  92-94
    5.3.4 ~(153)Sm-TTHMP小鼠分布  94
    5.3.5 ~(153)Sm-二膦酸的小鼠分布  94-96
  5.4 小结  96-97
第六章 Sm-配合物构效关系研究  97-109
  6.1 前言  97
  6.2 计算方法  97-98
  6.3 计算内容  98
  6.4 结果与讨论  98-108
    6.4.1 Sm-胺基羧酸配合物的构效关系  98-99
    6.4.2 Sm-胺基膦酸配合物的构效关系  99-108
      6.4.2.1 Sm-胺基膦酸配合物在HA上的作用模式  100-101
      6.4.2.2 胺基膦酸或其Sm-配合物在HA上的吸附能  101-103
      6.4.2.3 胺基膦酸或其Sm-配合物在HA上的吸附构效关系  103-105
      6.4.2.4 影响Sm-胺基膦酸生物分布的因素  105-106
      6.4.2.5 Sm-胺基膦酸生物分布的数据  106-107
      6.4.2.6 Sm-胺基膦酸配合物构效关系  107-108
  6.5 小结  108-109
第七章结论与后续研究方向  109-112
  7.1 结论  109-111
    7.1.1 配体质子化常数及配合物稳定常数  109
    7.1.2 ~(153)Sm-配合物体内外组分  109-110
    7.1.3 ~(153)Sm-配合物在HA上的吸附  110
    7.1.4 影响放射性体内分布的原因  110
    7.1.5 构效关系  110-111
  7.2后续研究方向  111-112
致谢  112-113
参考文献  113-123
附录一  123-138
附录二  138-139
附录三  139
附录四  139

～（153）Sm-氨基膦酸（羧酸）配合物骨摄取机理研究

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