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邻苯二甲酸酯类的雄性生殖发育毒性及健康危险度评价

作　者: 张蕴晖
导　师: 陈秉衡
学　校: 复旦大学
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 邻苯二甲酸酯类雄性生殖毒性健康危险度评价
分类号: R114
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

邻苯二甲酸酯类物质( phthalates )是广泛应用于我国工业生产活动的一类化学物质, 主要用作聚氯乙稀树脂、粘附剂和纤维素膜的增塑剂。在塑料及塑料制品的生产和处理过程中， phthalates 可释放入环境中，在环境中广泛存在，并且生物体对其具有生物富集作用，因此 phthalates 对环境和生物体的潜在危害不容忽视。本课题采集了我国长江三角洲地区的环境样品（地表水、土壤、底泥和水生物），同时采集了上海地区的人体生物样品（血清、脂肪和精液），运用反相高效液相色谱方法测定了其中三种常用 phthalates（DBP、 DEHP 和 DEP）的含量，以了解其在环境和人体中的内、外暴露水平。结果表明大部分环境及人体生物样品中能检测到上述三种化合物，说明长江三角洲地区环境中普遍存在 phthalates 的污染，并且人体已经暴露于一定量的 phthalates，尽管水平比较低。本次测定结果与国外文献报道的phthalates 含量水平相近。在测定人体生物样品的 phthalates 含量的同时，对女性血清激素水平和男性精液质量参数进行分析，并对人体生物样品中 DBP、 DEHP 和 DEP 含量与女性血清激素水平、男性精液质量做多元逐步回归分析。结果表明，女性血清中 DEP 含量与 FSH水平呈显著正相关，男性精液中 DBP 和 DEHP 含量与精液液化时间、精子密度、精液量及精子畸形率有统计学关联。邻苯二甲酸二丁酯（ DBP）是我国常用的一种增塑剂。 DBP 可通过多种途径进入环境和生物体，并可能影响生物体及其后代的生殖发育过程。动物试验中， DBP 暴露的敏感窗口期是宫内暴露和哺乳期。因此，本研究在 GD1~PND21 天灌胃染毒母鼠（DBP 染毒剂量分别为 0、50、 250 和 500mg/kg b.w/day），观察 DBP 对 F1 代仔鼠的生殖发育毒性至仔鼠性成熟期（PND70）。结果表明：本实验剂量的 DBP 对母鼠无明显毒作用；中、高剂量组 DBP（ 250，500mg/kg b.w/day）对 F1 代仔鼠的出生体重、每窝活产数、体重增长及雄性仔鼠肛殖距有明显影响。至仔鼠性成熟期（PND70），可观察到 DBP 所致 F1 代仔鼠睾丸轻微的损害（Sertoli 细胞形态和数量）具有可逆性恢复的特性，但仍可在中、高剂量组观察到小睾丸、附睾发育不全、附睾缺失、附睾尾精子参数和睾丸精子头计数明显降低等雄性生殖系统严重损害现象。说明雄性生殖系统是 DBP 毒性作用的主要靶器官，并且仔鼠睾丸损害具有一定程度的可逆性恢复。在低剂量 DBP 染毒组（50mg/kg b.w/day）未观察到有害作用，据此得到 DBP 宫内暴露和哺乳期经口染毒对 F1 代仔鼠生殖发育毒性的 NOAEL为 50mg/kg b.w/day，<WP=6>经口摄入的参考剂量（ RfD ）为 500ìg/kg b.w/day。近年来， phthalates的生殖发育毒性被认为与其内分泌干扰活性有关。本研究进一步探讨了 DBP 和 DEHP 的毒作用机制。结果显示 DBP 和 DEHP 可破坏睾丸 Sertoli细胞间的紧密连接结构，增强 Fas/FasL细胞凋亡系统表达，致生精细胞从生精上皮上脱落，这可能是引起睾丸萎缩的一个主要原因。进一步采用未成年大鼠子宫增重实验证实 DBP、 DEHP 及其主要代谢物 MBP、 MEHP 均无拟雌激素样活性。 DBP 的生殖发育毒性可能与其抗雄激素作用有关， DBP 可抑制仔鼠睾丸 Sertoli 细胞雄激素结合蛋白（ABP）的表达，使有生物学效能的睾酮水平下降，从而抑制生精过程及附睾等附属性腺的发育。在以上研究及相关文献综合分析的基础上，进一步对我国长江三角洲地区 DBP暴露的健康风险进行了综合评估。首先根据 DBP 的环境暴露资料确定人体主要的暴露途径为食物、饮用水、室内空气和大气，估算出各途径暴露量分别为 13.3、 1.28、0.133 和 0.046ìg/kg b.w/day，并推算得到人体每日的总摄入量为 14.8ìg/kg b.w/day；这一数值与美国EPA提出的 DBP经口摄入 RfD （100μg/kg bw/day ）和本研究根据 DBP生殖发育毒性的 NOAEL 提出的 RfD（ 500μg/kg bw/day）较接近，仅差一个数量级。考虑到还有其他环境暴露来源，并且人群研究中已发现人体中 DBP 含量水平与某些不良健康效应间有统计学关联，可以说长江三角洲地区人群已暴露于一定水平的DBP，尽管环境中 DBP 的污染负荷不高，但已经与血清激素和精液质量参数等人群健康效应出现统计学关联，因此需要进一步采取措施，以加强对 DBP 的控制和管理，保护人群健康

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
前言  9-11
技术路线图  11-12
第一部分邻苯二甲酸酯类的暴露水平及与人群健康效应的潜在关联  12-31
  第一节环境中的邻苯二甲酸酯类含量测定与分析  12-22
  第二节人体生物样品中邻苯二甲酸酯类含量的测定与分析  22-26
  第三节人体生物样品中邻苯二甲酸酯类含量与人群健康效应的相关分析  26-30
  小结  30-31
第二部分邻苯二甲酸二丁酯对雄性生殖机能的潜在影响  31-47
  第一节邻苯二甲酸二丁酯对SD雄性大鼠生殖发育毒性及其NOAEL的确定  31-41
  第二节邻苯二甲酸二丁酯对未成年大鼠睾丸损害的可逆性研究  41-46
  小结  46-47
第三部分邻苯二甲酸酯类雄性生殖毒性的可能作用机制探讨  47-77
  第一节对 Sertoli 细胞间紧密连接的影响  47-61
  第二节 Fas/FasL细胞凋亡系统的作用  61-65
  第三节 DBP DEHP 及其代谢物雌激素样活性探讨  65-70
  第四节下丘脑-垂体-性腺轴作用的探讨  70-76
  小结  76-77
第四部分邻苯二甲酸二丁酯对人群健康的风险评估  77-88
结论  88-90
参考文献  90-101
附录Ⅰ大鼠睾丸 Sertoli 细胞原代双室培养模型的建立  101-106
附录Ⅱ 综述 1 邻苯二甲酸二丁酯毒性的研究进展  106-111
附录Ⅲ 综述 2 邻苯二甲酸二乙基己酯对环境和生物体的危害  111-121
在校期间发表文章及获奖情况  121-123
致谢  123-124

邻苯二甲酸酯类的雄性生殖发育毒性及健康危险度评价

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