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地塞米松磷酸钠耦合结晶过程研究

作　者: 郝红勋
导　师: 王静康
学　校: 天津大学
专　业: 化学工程
关键词: 地塞米松磷酸钠晶习耦合结晶结晶热力学结晶动力学过程模型
分类号: TQ466
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

地塞米松磷酸钠是一种重要的肾上腺糖皮质激素类药物，在临床上有十分广泛的应用。目前，国内生产的地塞米松磷酸钠与国外同类产品相比，在粒度、纯度及结晶过程的收率等方面都存在着一定的差距。在地塞米松磷酸钠的生产中，结晶单元是决定产品最终质量的关键步骤。因此，本论文对地塞米松磷酸钠结晶过程以及晶体结构与晶习进行了系统的理论分析和实验研究。晶体产品的晶习是用户考虑的一个重要指标, 结晶过程的外部物理化学环境和晶体分子结构是晶习的两个主要影响因素。本文应用扫描电子显微镜观察对结晶方法和结晶过程中其它环境条件对地塞米松磷酸钠产品晶习的影响情况进行了研究，并利用耦合结晶新工艺制备得到了晶形完整的晶体产品；利用X-射线粉末衍射仪搜集了地塞米松磷酸钠晶体的衍射数据，用TREOR90指标化程序计算得到了地塞米松磷酸钠晶体的晶胞参数及其所属的空间群；用分子设计软件Cerius2 根据BFDH规则研究了地塞米松磷酸钠在真空条件下的理论预测晶习。结晶热力学决定了结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。本文应用激光法测定了地塞米松磷酸钠在各种溶剂中的溶解度并考察了温度、pH和溶剂配比对溶解度的影响情况；测量了地塞米松磷酸钠在不同溶剂体系中的结晶介稳区和诱导期；根据经典成核理论利用诱导期数据估算了地塞米松磷酸钠固液表面张力并进而利用表面张力的估算值对晶体生长过程的机理进行了讨论；利用pH法测定了原料地塞米松磷酸酯的电离常数，并研究了其温度效应和溶剂效应；根据测得的地塞米松磷酸酯的电离常数研究了地塞米松磷酸钠在溶液中的离子平衡和反应终点。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计与放大的基础。本文对地塞米松磷酸钠结晶过程进行了理论分析，根据不同结晶过程的特点同时结合过程的可操作性分别利用连续稳态法在连续稳态MSMPR结晶器和间歇动态法在间歇结晶器中对反应结晶和溶析结晶动力学进行了实验测定；确定了反应结晶和溶析结晶过程中晶体成核和生长速率方程。在热力学和动力学研究的基础上，以粒数密度衡算方程和质量衡算方程为基础，建立了地塞米松磷酸钠耦合结晶过程的数学模型，并利用数值方法对模型进行模拟求解。以模型计算与实验考察相结合的方式研究了结晶方法、温度、搅拌转速、加料流率及晶种对地塞米松磷酸钠晶体产品的粒度分布和质量的影响，提出了耦合结晶的新工艺，并最终确定了经验优化操作时间表。在上述研究的基础上，实施了新工艺的工业放大，产品的各项指标均达到国际水平。本文所做的以上所有研究工作经查新尚未见文献报道

全文目录

第一章前言  8-13
  1.1 本文研究背景  8-11
    1.1 .1 医药结晶的特点及我国医药结晶技术的现状  8-9
    1.1 .2 地塞米松磷酸钠国内外生产现状及存在的问题  9-11
  1.2 本文工作  11-13
第二章地塞米松磷酸钠晶习和晶体结构的研究  13-29
  2.1 文献综述  13-18
    2.1 .1 晶体结构  13-15
    2.1 .2 晶体结构测定  15-17
    2.1 .3 晶习分析预测模型  17-18
  2 2 晶习影响因素研究  18-24
    2.2 .1 实验装置  18-19
    2.2 .2 实验过程  19
    2.2 .3 实验药品  19-20
    2.2 .4 实验结果与讨论  20-24
  2.3 晶体结构测定与晶习预测  24-27
    2.3 .1 实验条件  24-25
    2.3 .2 结果与讨论  25-27
  2.4 小结  27-29
第三章地塞米松磷酸钠结晶过程热力学研究  29-59
  3.1 文献综述  29-37
    3.1 .1 固液相平衡  29-33
    3.1 .2 结晶过程介稳区  33-35
    3.1 .3 晶体-溶液表面张力  35-37
    3.1 .4 电离平衡  37
  3.2 地塞米松磷酸钠溶液的离子平衡  37-44
    3.2 .1 地塞米松磷酸酯电离常数的测定  37-42
    3.2 .2 地塞米松磷酸钠溶液的离子平衡  42-44
  3.3 固液平衡和溶液介稳性质的研究  44-58
    3.3 .1 实验装置与流程  44-45
    3.3 .2 实验原料  45
    3.3 .3 实验过程描述  45-47
    3.3 .4 实验结果与讨论  47-58
  3.4 小结  58-59
第四章地塞米松磷酸钠结晶动力学分析与测定  59-92
  4.1 文献综述  59-70
    4.1 .1 晶体成核  59-62
    4.1 .2 晶体生长  62-66
    4.1 .3 二次过程  66-69
    4.1 .4 结晶动力学的研究方法  69-70
  4.2 地塞米松磷酸钠反应结晶动力学分析与测定  70-81
    4.2 .1 理论分析  70-72
    4.2 .2 实验装置与流程  72-73
    4.2 .3 实验过程简介  73
    4.2 .4 实验数据测定  73-74
    4.2 .5 实验结果与讨论  74-79
    4.2 .6 地塞米松磷酸钠反应结晶的二次过程  79-81
  4.3 地塞米松磷酸钠溶析结晶动力学分析与测定  81-91
    4.3 .1 理论分析  82-84
    4.3 .2 实验装置与流程  84-85
    4.3 .3 实验过程简介  85
    4.3 .4 实验数据测定  85
    4.3 .5 实验结果与讨论  85-89
    4.3 .6 地塞米松磷酸钠溶析结晶的二次过程  89-91
  4.4 小结  91-92
第五章地塞米松磷酸钠结晶过程的模型与模拟  92-104
  5.1 文献综述  92-93
  5.2 模型的建立  93-96
    5.2 .1 粒数衡算方程  93-94
    5.2 .2 质量衡算方程  94-95
    5.2 .3 结晶动力学方程  95
    5.2 .4 溶解度方程  95-96
  5.3 模型的求解方法  96-98
  5.4 结果与讨论  98-103
    5.4 .1 模型可靠性检验  98-100
    5.4 .2 操作参数对模型预测结果的影响  100-103
  5.5 小结  103-104
第六章地塞米松磷酸钠结晶工艺的优化及工业应用  104-118
  6.1 文献综述  104-105
  6.2 地塞米松磷酸钠结晶工艺的优化  105-106
    6.2 .1 实验装置与流程  105-106
    6.2 .2 实验步骤  106
  6.3 实验结果与讨论  106-116
    6.3 .1 结晶方法的确定  106-107
    6.3 .2 耦合结晶工艺的优化  107-111
    6.3 .3 晶体干燥中的残留溶剂问题  111-114
    6.3 .4 经验优化操作时间表  114-116
  6.4 地塞米松磷酸钠结晶新工艺工业应用简介  116-117
  6.5 小结  117-118
第七章结论与建议  118-121
  7.1 结论  118-119
  7.2 建议  119-121
符号说明  121-125
参考文献  125-133
附录  133-143
博士期间发表的论文  143-144
致谢  144

地塞米松磷酸钠耦合结晶过程研究

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