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脉冲电场诱致物质经角质层转运的唯象关系

作　者: 包家立
导　师: 葛霁光
学　校: 浙江大学
专　业: 生物医学工程学
关键词: 电穿孔 皮肤 唯象理论 非平衡态 类膜模型 荧光显微
分类号: R312
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
下　载: 96次
引　用: 2次
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内容摘要


近年来，随着生物技术的快速发展，大量的生物大分子制剂进入了临床应用。生物制剂从过去的重组DNA、单克隆抗体发展到现在的多肽、蛋白质、糖类、寡核苷酸和基于基因的化合物。然而，在临床上生物制剂的使用受到一定的限制，原因是生物制剂口服时，会受到肝脏“首过效应”、胃肠道中酶的破坏和降解；注射时，难以保持体内稳定的血药浓度。经皮给药是除口服、注射之外的另一种给药方式，它是生物制剂一种潜在的给药方式，近几年备受人们的关注。 经皮给药是将药物贴敷在皮肤外表面，依靠自然扩散、物理和化学促进扩散使药物穿过皮肤进入皮下毛细血管。大多数药物在皮肤角质层屏障作用下难以渗入皮下，需要用物理和化学的辅助方法促进药物渗透，如离子导入、电渗道导入、超声导入、电磁导入、光压波导入、化学促渗剂等等。在经皮给药系统中，物质转运是一个不可逆非平衡态热力学过程，其渗透率与外力场、皮肤特性、药物理化性质等因素有很大关系。 本文在药物通过皮肤角质层给药机制的生物物理现象研究中，取得了以下五个方面的成果： 1．物质经角质层转运的唯象分析。假设扩散池系统恒温、无化学反应、溶液为非粘性流体、双组份、局域平衡，根据Gibbs方程，建立扩散池系统的耗散函数，确定系统的质量流和体积流，质量力和体积力。选择替硝唑为模式药物，实验分三批对照组（被动扩散）和实验组（电脉冲扩散），脉冲选定为：脉冲电压V0=94-400V、脉冲率R=1-4ppm、脉冲数N=50、蓄能电容C=4.7、22、47、100μF。实验结果表明：（1）扩散池系统中不但存在物质的经皮渗透，而且存在溶液的体积缺失现象；（2）根据实验数据，确定唯象系数具有时变性，并且推断当时间延迟时，质量力对质量流和体积力对体积流的影响减弱；（3）溶液对流在角质层表面产生的速度梯度可能产生体积流。可以确定扩散池药物经角质层渗透系统是一个非线性时变系统。 2．物质经角质层渗透的非平衡态特性。把离体扩散池系统设定为孤立系统，建立系统达到平衡态的条件和网络热力学模型。选择替硝唑为模式物质，进行非平衡态实验和漏糟实验。实验结果表明：非平衡态包括：（1）达到平衡态的长时程性；（2）渗透启动的延迟性；（3）初始通量的不确定性。漏糟包括：（1）渗透通量递减性；（2）渗透时间常数的可变性。 3．角质层的类膜模型。提出角质层类膜模型：包括皮肤附属器电导、脂质域弯曲通路电导、角质细胞直线通路电导和跨角质层Nernst电位。分三批15种脉冲选择进行离体漏糟实验，施加高压脉冲的电极有长间距（40mm）的铝电极和短间距（1mm）的铂电极。实验结果表明：（1）用对数趋势线拟合可以发现随着脉冲电压初值的增加，扩散池等效电阻抗RA和角质层等效电阻抗RT都减小；（2）在脉冲期，脉冲电压随时间的延长在不断减小，而扩散池等效电阻抗RA和角质层电阻抗RT则在不断增加；（3）对不同部位角质层，即使同一种脉冲选择，在同一种取样时间，替硝唑的经皮渗透通t相差0一个数量级。在物质经皮渗透中，跨角质层Nemst电位是存在的，用电导G。、Gl、Gc阐述物质经皮漫透性更有意义，并且用类膜模型阐述物质经角质层渗透定量关系是有效的。 4.脉冲电场诱致角质层电渗道的荧光显微观察。将人皮和蛇皮置于扩散池，用电穿孔脉冲电场作用于这些皮肤，用荧光显微镜观察对照和实验组皮肤的结构变化，荧光紊为FD一4。结果表明:皮肤附属器孔洞约为20一40林m，而高压脉冲诱致的电渗道仅为2一6娜，荧光素伪像可以用白光源确认。 5.经皮给药电渗道系统。用蓄能电容的充放电在脉冲控制器的控制下产生脉冲序列，用电压发生器将直流电源电压提升到400v的直流高压。蓄能电容分别为4.7、22、47和100林F时的脉冲波形。当截断系数:簇1/5，可以获得完整的指数衰减脉冲。授经皮能量Es和脉冲选择的制约，优化设计并行电阴决才和蓄能电容C，可以使蓄能电容释放的能量效率几最高，‘最小。

全文目录


第一章 促进药物经皮渗透的物理技术引论  17-75
  1.1 皮肤解剖结构与生理功能  18-21
    1.1.1 表皮  19-21
    1.1.2 真皮  21
    1.1.3 皮下组织  21
    1.1.4 皮肤附属器  21
  1.2 离子导入技术  21-34
    1.2.1 离子导入的作用原理  22-24
    1.2.2 改进的Nernst-Planck模型  24-26
    1.2.3 药物经皮渗透速率与累积量  26
    1.2.4 药物释放效率  26-27
    1.2.5 离子导入的阻抗特性  27-28
    1.2.6 离子导入的途径  28-29
    1.2.7 水动力学孔洞理论  29-30
    1.2.8 离子导入的模型  30-32
      1.2.8.1 三室动力学模型  30-31
      1.2.8.2 电极模型  31-32
    1.2.9 多肽和蛋白质分子的离子导入  32-33
    1.2.10 离子导入的复合技术  33-34
  1.3 超声导入技术  34-43
    1.3.1 超声导入的作用机理  34-36
      1.3.1.1 空化效应  34-35
      1.3.1.2 热效应  35
      1.3.1.3 对流传递  35
      1.3.1.4 力学效应  35-36
    1.3.2 超声导入的途径  36
    1.3.3 超声导入的物质转运  36-38
      1.3.3.1 被动转运方程  36-37
      1.3.3.2 超声导入转运方程  37-38
      1.3.3.3 f的估计  38
    1.3.4 超声对药物经皮渗透的影响因素  38-40
      1.3.4.1 超声波频率  38-39
      1.3.4.2 超声波强度  39-40
      1.3.4.3 药物性质  40
      1.3.4.4 空化作用  40
    1.3.5 超声安全  40
      1.3.5.1 超声后皮肤屏障作用的恢复  40
      1.3.5.2 低频超声的生物效应  40
    1.3.6 超声导入的复合技术  40-43
      1.3.6.1 与化学增强剂复合  40-42
      1.3.6.2 与离子导入复合  42
      1.3.6.3 与电场复合  42-43
  1.4 电穿孔技术  43-63
    1.4.1 细胞膜的电穿孔现象  43-44
    1.4.2 电穿孔对大分子的经皮促渗作用  44-49
      1.4.2.1 荧光素  44-45
      1.4.2.2 多肽和蛋白质  45-46
      1.4.2.3 多醣  46
      1.4.2.4 寡核苷酸  46-47
      1.4.2.5 基因  47-49
    1.4.3 促进药物经皮渗透的影响因素  49-53
      1.4.3.1 脉冲形态  49
      1.4.3.2 脉冲电压  49-50
      1.4.3.3 脉冲时间  50
      1.4.3.4 脉冲数  50-51
      1.4.3.5 脉冲率  51
      1.4.3.6 脉冲能量  51-53
    1.4.4 皮肤电穿孔的证据  53-54
      1.4.4.1 分子通量的增加与可逆  53
      1.4.4.2 电泳、电渗和扩散  53-54
      1.4.4.3 皮肤阻抗的变化  54
      1.4.4.4 皮肤结构变化的显微观察  54
    1.4.5 皮肤局部转运区(LTRs)  54-56
    1.4.6 皮肤电穿孔促进分子转运的可能机制  56-58
      1.4.6.1 皮肤电穿孔使皮肤电特性发生变化  56-57
      1.4.6.2 皮肤电穿孔使皮肤产生新孔道  57
      1.4.6.3 热效应加速分子的经皮转运  57-58
      1.4.6.4 电场促进分子转运  58
    1.4.7 皮肤电穿孔促进分子转运的定量方法  58-59
    1.4.8 皮肤电穿孔的起效时间和安全性  59-61
      1.4.8.1 起效时间  59-61
      1.4.8.2 安全性  61
      1.4.8.3 带电微粒不能通过角质层  61
    1.4.9 离子导入与电穿孔的区别  61-62
    1.4.10 电穿孔复合技术  62-63
      1.4.10.1 与化学增强剂复合  62
      1.4.10.2 与离子导入复合  62-63
      1.4.10.3 与超声导入复合  63
      1.4.10.4 与阴离子脂质膜复合  63
  1.5 光压波导入技术  63-65
    1.5.1 光压波导入方法  63-64
    1.5.2 光压波导入的效应  64-65
  1.6 电磁导入技术  65-75
第二章 物质经角质层转运的唯象理论  75-91
  2.1 引言  75-76
  2.2 扩散池系统物质转运理论  76-83
    2.2.1 扩散池系统  76
    2.2.2 扩散池系统状态  76-77
    2.2.3 被动扩散系统的恒算方程  77-79
      2.2.3.1 连续性方程  77-78
      2.2.3.2 质量不灭方程  78
      2.2.3.3 熵平衡方程  78-79
    2.2.4 增强扩散系统的恒算方程  79-81
      2.2.4.1 质量不灭方程  79-80
      2.2.4.2 动量守恒方程  80
      2.2.4.3 能量守恒方程  80-81
      2.2.4.4 熵平衡方程  81
    2.2.5 扩散池系统的耗散函数  81-83
      2.2.5.1 系统假设  81
      2.2.5.2 耗散函数  81-83
    2.2.6 扩散池系统的唯象方程  83
  2.3 材料与方法  83-86
    2.3.1 药品  83-84
    2.3.2 皮肤准备  84
    2.3.3 设备  84-85
    2.3.4 脉冲选择  85
    2.3.5 实验方法  85-86
  2.4 结果与讨论  86-91
    2.4.1 唯象力和流的确定  86-87
    2.4.2 唯象系数的经验公式  87-89
    2.4.3 电渗机理探讨  89-91
第三章 药物经离体角质层渗透的非平衡态特性  91-105
  3.1 引言  91
  3.2 扩散池系统非平衡态理论  91-95
    3.2.1 扩散池系统平衡态条件  91-92
    3.2.2 系统非平衡态时域过渡过程  92-95
  3.3 材料与方法  95-99
    3.3.1 药品  95-96
    3.3.2 皮肤准备  96
    3.3.3 设备  96-97
    3.3.4 脉冲选择  97
    3.3.5 实验方法  97
    3.3.6 非平衡态实验  97-98
    3.3.7 漏糟实验  98
    3.3.8 数据处理  98-99
  3.4 结果  99-101
    3.4.1 非平衡态特性  99-100
      3.4.1.1 达到平衡态的长时程性  99
      3.4.1.2 渗透启动的延迟性  99-100
      3.4.1.3 初始通量的不确定性  100
    3.4.2 漏糟特性  100-101
      3.4.2.1 渗透通量递减性  100
      3.4.2.2 渗透时间常数的可变性  100-101
  3.5 讨论  101-105
第四章 角质层的类膜模型  105-135
  4.1 引言  105-106
  4.2 角质层类膜模型  106-108
    4.2.1 跨角质层电位差  106
    4.2.2 通路电导  106-107
    4.2.3 角质层电容  107
    4.2.4 角质层类膜模型  107-108
  4.3 材料与方法  108-111
    4.3.1 药品  108-109
    4.3.2 皮肤准备  109
    4.3.3 设备  109
    4.3.4 方法  109-110
    4.3.5 脉冲选择  110-111
  4.4 结果  111-129
    4.4.1 角质层等效电阻抗的变化  111-122
      4.4.1.1 长间距电极  111-119
      4.4.1.2 短间距电极  119-122
    4.4.2 替硝唑经皮渗透量的变化  122-129
  4.5 讨论  129-135
第五章 脉冲电场诱致角质层电渗道的荧光显微观察  135-149
  5.1 引言  135-136
  5.2 角质层结构理论  136-139
    5.2.1 单层双分子脂质层孔洞的形成  136-138
      5.2.1.1 疏水性孔洞的能量屏障  136-137
      5.2.1.2 亲水性孔洞的能量屏障  137
      5.2.1.3 亲水性孔洞的形成  137-138
    5.2.2 亲水性孔洞的传导性  138-139
  5.3 材料与方法  139-140
    5.3.1 材料  139
    5.3.2 设备  139
    5.3.3 方法  139-140
    5.3.4 脉冲选择  140
  5.4 结果  140-146
    5.4.1 角质层表面结构形态学观察  140
    5.4.2 皮肤附属器结构形态学观察  140-141
    5.4.3 高压脉冲作用后角质层结构形态学观察  141
    5.4.4 无毛蛇皮结构形态学观察  141-146
  5.5 讨论  146-149
第六章 经皮给药电渗道系统  149-173
  6.1 引言  149-150
  6.2 系统组成  150-153
  6.3 指数脉冲发生  153-159
    6.3.1 电压发生器  153-157
    6.3.2 能量开关组  157-159
    6.3.3 电压测量与浮地电路  159
  6.4 脉冲控制  159-165
    6.4.1 脉冲率选择器  159-160
    6.4.2 测7电路  160-162
    6.4.3 振荡器  162
    6.4.4 发脉冲电路  162-163
    6.4.5 脉冲宽度调节  163
    6.4.6 复位  163-164
    6.4.7 初始化  164
    6.4.8 能量选择和与非门  164-165
  6.5 系统显示  165-168
    6.5.1 脉冲数显示  165
    6.5.2 脉冲率显示  165
    6.5.3 能量选择显示  165-167
    6.5.4 脉冲电压显示  167-168
  6.6 系统电源  168-170
  6.7 性能分析  170-173
附录 博士期间发表论文和申请专利列表  173-174

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