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细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因多态性与食管癌关联性研究

作　者: 程晓丽
导　师: 陈自平
学　校: 山东大学
专　业: 内科学
关键词: 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4 食管肿瘤单倍体型标签SNP 关联研究
分类号: R735.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

背景及目的食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一,我国是食管癌高发国家,其死亡率位居世界首位,关于食管癌的病因学探讨由来已久,一直未有定论,近来有研究提出食管癌发病与存在高度外显的易感基因有一定关系。而细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4是T淋巴细胞活化重要的负性调节因子,在T细胞抗肿瘤免疫中发挥重要的作用。而且,已有研究认为CTLA4基因特定位点多态性影响CTLA4的功能。因此,本研究讨论CTLA4基因rs231775、rs4553808和rs733618三个tagSNP位点多态性与食管癌易感性和生物学行为的关联,为在食管癌高发区筛选食管癌高危遗传标记及进行基因靶向治疗可能提供重要的依据。方法选取食管鳞癌病人237例和正常对照408例作为研究对象,进行成组设计的病例对照研究。为了更好的控制混杂因素,随后,选出205例食管癌病人作为病例组,选择与病例组同性别、同年龄的健康个体作为对照组,进行1：1配对的病例对照研究。抽取每个个体静脉全血3ml,提取基因组DNA。采用PCR-RFLP(?)吉合直接测序法对CTLA4基因上三个tagSNPs进行基因型鉴定,利用Haploview 4.1软件进行连锁分析,分别以非条件Logistic回归模型和条件Logistic回归模型分析在成组设计和配对设计中CTLA4基因三个位点多态性与食管癌易感性的关系。利用以贝叶斯算法为基础的PHASE 2.1软件构建单倍体型,分析单倍体型与食管癌易感性的影响。以卡方检验或确切概率法分析三个tagSNP位点对食管癌TNM分期的影响。结果在成组病例对照设计中,rs231775位点AG和AA基因型均增加食管癌发病风险(P<0.003, adjusted OR=1.823,95%CI:1.233-2.693; P=0.003, adjusted OR=2.053,95%CI：1.277-3.298)。同样,rs4553808位点AG基因型使食管癌发病风险增加约2倍(P<0.001, adjusted OR=2.267,95%CI:1.589-3.233),且rs4553808位点各基因型在食管癌不同TNM分期的人群中,总的分布差异有统计学意义(P=0.002)。在配对病例对照研究设计中,rs231775位点AG和AA基因型均增加食管癌发病风险(P=0.001, adjusted OR=2.280,95%CI:1.433-3.629; P=0.008, adjusted OR=2.192,95%CI：1.229-3.911),rs4553808位点AG基因型使食管癌发病风险增加1.8倍(P=0.004,adjusted OR=I.848,95%CI：1.220-2.800)。连锁分析显示rs231775、rs4553808和rs733618位点之间存在连锁不平衡(0.5<D’<0.8),利用PHASE 2.1软件进一步构建得到八种单倍体型,其中单倍体型AAG在病例组分布明显高于对照组(P=0.005),可增加食管癌发病风险(OR=5.035,95%CI：1.599-15.860)。单倍体型GAA在对照组分布明显高于病例组(P=0.001)。校正吸烟等危险因素后,可降低食管癌发病风险(OR=0.413,95%CI：0.251-0.680)。结论CTLA4基因rs231775、rs4553808两个位点多态性与食管癌易感性相关,单倍体型分析显示AAG可增加食管癌风险,而GAA则降低食管癌风险,且rs4553808位点多态性与食管癌TNM分期相关。

全文目录

中文摘要  6-8
ABSTRACT  8-11
缩略词表  11-12
前言  12-14
材料和方法  14-25
实验结果  25-37
讨论  37-45
结论  45-46
附录  46-47
参考文献  47-56
致谢  56-57
攻读学位期间发表的学术论文  57-58
学位论文评阅及答辩情况  58

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因多态性与食管癌关联性研究

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