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可注射利培酮-SAIB原位贮库系统的研究

作　者: 卢亚欣
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 利培酮 SAIB 原位贮库流变学体外释放药动学肌肉微渗析生物相容性
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

利培酮（Risperidone）为新一代的抗精神病药，可用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态明显的阳性症状和明显的阴性症状，具有良好疗效且副作用相对较小。乙酸异丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate，SAIB）为可生物降解的可注射原位贮库基质。具有水不溶性和高粘度的特点，然而少量溶剂即可极大的降低其粘度而易于注射，在体内通过溶剂交换而形成原位贮库。所制备的原位贮库由少量有机溶剂、SAIB及有效成分组成。本文将利培酮制备为可注射的SAIB原位贮库系统，旨在减少给药次数及药物总剂量，使副作用更小，进而更有效地利用药物，同时提高病人的顺应性。建立了利培酮体外高效液相色谱分析方法。测定了利培酮的基本理化性质包括平衡溶解度、油水分配系数、原料药稳定性。利培酮在水中微溶，溶解度为0.13mg／mL，溶解度及在正辛醇—水系统的分配系数具有pH依赖性，水中LogP值为2.02；SAIB／溶剂系统对利培酮具有一定的增溶作用；固体状态的利培酮在高温、高湿条件下稳定性良好，强光照射下稳定性较差，利培酮磷酸盐缓冲溶液（pH7.4）37℃放置，5天后药物含量为97.14％，较为稳定。测定SAIB／溶剂系统流变学性质，该系统接近于牛顿流体，溶剂种类及浓度、添加剂、药物、温度对流变学性质均有影响。其中乙醇使SAIB粘度降低的能力明显优于乳酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮（NMP）；乙醇浓度由10％增加为20％时，系统粘度由1.29 Pa·s降低到0.11 Pa·s；聚乳酸（PLA）及利培酮的加入均使分子间作用力增大，粘度增加；而升高温度则可使粘度明显降低。20％的溶剂即可使SAIB／溶剂系统的粘度降低到易于注射范围。以喷雾干燥作为原料药的前处理方法，对利培酮的粒径范围进行控制，得到平均粒径为44.77±30.20μm的利培酮粉末（未添加任何辅料），93.5％的粒子小于100μm。以利培酮为活性药物，SAIB为基质，无水乙醇或乳酸乙酯或NMP为溶剂，PLA为释放调节剂，制备利培酮—SAIB原位贮库系统，通过药物在体外释放曲线的测定，研究药物从贮库中的释放和扩散行为及其影响因素。利培酮的体外释放符合Higuchi方程，以药物24 h的累计释放量代表突释量，对于SAIB／乙醇系统，随着SAIB的浓度由75％增加到85％时，利培酮突释量由30.7％降低到15.6％。介质的pH值只影响药物的初始释放量，对于贮库形成后的药物释放没有显著差别。载药量增加释放速率增大，且混悬药物颗粒的缓慢溶解可使释放速率略有增大。PLA可在原位贮库系统形成时在贮库表层包裹一层聚合物的薄膜，显著降低药物的初始释放量。0～31天的释放符合Higuchi方程，9～31天的释放较为均匀，零级拟合具有较好的相关性。PLA加入量为1％时，突释量即由20.0％降低到10.8％，从9到31天，每天的平均释药量为1.7％，31天的累计释放总量为75.0％。10％的PLA使突释极大降低至3.5％，且药物的释放速率显著降低，从9到31天，每天的平均释药量为1.2％，31天的累计释放总量为43.4％。建立了利培酮及其活性代谢产物9-OH-利培酮的UPLC／MS-MS分析方法，对利培酮—SAIB原位贮库系统肌肉注射后在大鼠体内的药动学过程进行了研究，采用非隔室模型计算了体内药动学参数。以12.5 mg／kg的剂量肌肉注射利培酮-SAIB原位贮库，当PLA的含量由1％增大到10％时，C_max由944.1±80.2 ng／mL降低到330.4±33.6 ng／mL，T_max由2 h延迟至4.3±2.0 h，AUC_0-2day则从16294.8±3946.4 ng·hour／mL显著降低到7025.3±1979.2 ng·hour／mL（P＜0.05）。将9至21天的平均血药浓度定义为稳态浓度（C_s），C_max／C_s的大小则可用以表示原位贮库的突释程度及初期血药浓度的波动程度。未加入PLA的处方C_max／C_s值为415.8，PLA含量的由1％增大至10％，C_max／C_s值由82.8逐渐降低至11.3。避免血药浓度过高而导致的不良反应，并使2至25天的AUC增大，药物能够持续释放，维持较长时间的治疗水平。原位贮库经肌肉注射后其药动学是非线性的。高载药量组含有的混悬颗粒可以作为药物贮库，持续溶出药物，以补充所消耗的药物分子，在释药后期阶段，其血药浓度较高，相对更为平稳。建立了肌肉渗析液中利培酮的HPLC分析方法，采用肌肉微渗析技术测定了不同时间药物在肌肉中的浓度，进行药物在注射部位的扩散动力学研究。利培酮水溶液注射后在肌肉中的浓度迅速下降，4 h后的浓度水平低于检测限。肌肉注射利培酮原位贮库系统，利培酮在肌肉中的C_max为1176.0 ng／mL，T_max为0.083 h，AUC_0-25day为57289.3 ng·hour／mL，与血浆中活性成分的浓度及动力学参数相比都具有可比性。将给药4 h后肌肉中药物的浓度与血浆中的浓度进行线性拟合，建立的二者相关性关系方程为y=3.085x—41.29，r=0.9964。利培酮在体内的释放百分率与体外的累积释药百分数进行线性拟合，建立的体内外相关性关系方程为y=0.371x—4.14，r=0.9708。对原位贮库系统的生物相容性进行了评价，考察了利培酮—SAIB原位贮库注射给药后的局部组织反应，观察到急性炎症反应、慢性炎症和纤维组织包裹，这是生物体对异物识别的正常生理反应，是大多生物材料植入后都会产生的反应。在第28天时，随SAIB的降解，异物排斥反应逐渐减轻，没有观察到严重的炎症反应及组织坏死，表明原位贮库系统具有较好的组织相容性。

全文目录

中文摘要  12-15
Abstract  15-18
前言  18-30
  1. 缓释注射给药系统的特点及研究概况  18-19
  2.原位贮库系统的形成机理及其在缓释注射给药系统中的应用  19-20
    2.1.1 温度敏感  19-20
    2.1.2 离子强度敏感  20
    2.1.3 pH敏感  20
  2.2 溶剂交换型  20-22
    2.2.1 聚合物沉淀  21
    2.2.2 蔗糖酯沉淀  21-22
  2.3 化学交联  22-23
    2.3.1 交联剂交联  22
    2.3.2 辐射交联  22-23
    2.3.3 光引发交联  23
  3. 利培酮研究概况  23-25
    3.1 药理学研究  23-24
    3.2 药代动力学研究  24
    3.3 临床应用  24
    3.4 制剂研究  24-25
  4. 药物选择的目的与依据  25
  5. 利培酮-SAB原位贮库系统的特点  25
  6. 研究内容  25-26
  参考文献  26-30
第一章处方前研究  30-38
  1. 仪器与试药  30
  2. 方法与结果  30-37
    2.1 利培酮体外分析方法的建立  30-32
      2.1.1 检测波长的选择  30-31
      2.1.2 色谱条件  31
      2.1.3 标准曲线的制备  31-32
      2.1.4 精密度试验  32
      2.1.5 回收率试验  32
    2.2 利培酮基本理化性质的研究  32-37
      2.2.1 利培酮在不同溶剂中的溶解度测定  32-34
      2.2.2 利培酮在不同原位贮库基质中的溶解度测定  34
      2.2.3 油水分配系数的测定  34-35
      2.2.4 DSC分析  35-36
      2.2.5 利培酮稳定性研究  36-37
  3. 讨论  37
  4. 小结  37
  参考文献  37-38
第二章 SAIB/溶剂系统流变学性质的研究  38-47
  1. 仪器与试药  38
  2. 方法  38
    2.1 SAIB溶液的制备  38
    2.2 流变学测定  38
  3. 结果与讨论  38-46
    3.1 不同溶剂对SAIB/溶剂系统流变学性质的影响  38-39
    3.2 溶剂的不同浓度对SAIB/溶剂系统流变学性质的影响  39-41
    3.3 不同浓度的添加剂对SAIB/溶剂系统流变学性质的影响  41-42
    3.4 不同药物浓度对SAIB/溶剂系统流变学性质的影响  42-43
    3.5 不同药物浓度对含有添加剂的SAIB/溶剂系统流变学性质的影响  43-44
    3.6 不同温度对SAIB/溶剂系统流变学性质的影响  44-46
  4. 小结  46
  参考文献  46-47
第三章利培酮-SAIB原位贮库系统药物释放和扩散行为的研究  47-63
  1. 仪器与试药  47-48
  2. 方法  48-49
    2.1 喷雾干燥法制备利培酮粉末  48-49
      2.1.1 喷雾千燥溶液的制备  48
      2.1.2 喷雾干燥条件  48
      2.1.3 粒径及其分布的测定  48-49
      2.1.4 喷干粉末含水量的测定  49
    2.2 利培酮-SAIB原位贮库的制备  49
    2.3 体外释放的测定  49
    2.4 显微观察  49
  3. 结果与讨论  49-60
    3.1 粒径分布及含水量测定  49-50
    3.2 体外释放  50-60
      3.2.1 SAIB的含量和溶剂的种类对药物释放的影响  50-54
      3.2.2 介质pH值对药物释放的影响  54-55
      3.2.3 载药量对药物释放的影响  55-57
      3.2.4 PLA对药物释放的影响  57-59
      3.2.5 不同喷干粉末对药物释放的影响  59-60
  4. 小结  60-62
  参考文献  62-63
第四章利培酮-SAIB原位贮库系统大鼠体内药动学的研究  63-84
  1. 试药与仪器  63-64
  2. 方法  64-70
    2.1 UPLC-MS/MS测定方法的建立  64-69
      2.1.1 色谱条件  64
      2.1.2 质谱条件  64
      2.1.3 标准溶液的配制  64-65
      2.1.4 血浆样品处理  65
      2.1.5 方法专属性  65-67
      2.1.6 标准曲线  67-68
      2.1.7 精密度  68
      2.1.8 提取回收率  68-69
      2.1.9 样品稳定性考擦  69
    2.2 利培酮-SAIB原位贮库的制备  69
    2.3 肌肉注射利培酮-SAIB原位贮库和溶液的药动学研究  69-70
      2.3.1 实验动物  69
      2.3.2 给药方案与样品采集  69-70
      2.3.3 药动学数据处理方法  70
  3. 结果与讨论  70-80
    3.1 UPLC-MS/MS分析方法  70-71
    3.2 利培酮水溶液的药动学研究  71-72
    3.3 利培酮-SAIB原位贮库的药动学研究  72-80
      3.3.1 PLA对药动学的影响  72-76
      3.3.2 剂量对药动学的影响  76-77
      3.3.3 载药量对药动学的影响  77-79
      3.3.4 原位贮库系统与微球的药动学比较  79-80
  4. 小结  80-81
  参考文献  81-84
第五章利培酮-SAIB原位贮库系统注射部位药物扩散动力学的研究  84-99
  1. 仪器与试药  84-85
  2. 方法  85-92
    2.1 肌肉微渗析液的配制  85
    2.2 微渗析液中利培酮 HPLC测定方法的建立  85-91
      2.2.1 色谱条件  85
      2.2.2 方法专属性  85
      2.2.3 标准曲线  85-86
      2.2.4 精密度  86
      2.2.5 体外回收率的测定  86-91
    2.3 体内微渗析试验  91-92
      2.3.1 实验动物  91
      2.3.2 探针的植入  91
      2.3.3 反向渗析法测定探针的体内回收率  91
      2.3.4 给药方案  91-92
      2.3.5 样品采集  92
  3. 结果与讨论  92-97
    3.1 微渗析测定方法  92-93
    3.2 利培酮水溶液的微渗析研究  93-94
    3.3 利培酮-SAIB原位贮库的微渗析研究  94-97
  4. 小结  97
  参考文献  97-99
第六章利培酮-SAIB原位贮库系统生物相容性的研究  99-104
  1. 材料与动物  99-100
    1.1 材料  99-100
    1.2 实验动物  100
  2. 方法  100
  3. 结果与讨论  100-102
  4. 小结  102
  参考文献  102-104
全文结论  104-108
致谢  108-109
攻读博士学位期间发表论文情况  109-145

可注射利培酮-SAIB原位贮库系统的研究

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