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华蟾素静脉注射乳剂的研究

作　者: 董岩
导　师: 王思玲
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 华蟾素静脉注射乳剂 提取工艺 处方工艺筛选 稳定常数 粒径分布 急性毒性试验 安全性试验 初步药效学
分类号: R283.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
下　载: 286次
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内容摘要


华蟾素是以传统中药材中华大蟾蜍（Bufo bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufomelanostictus Schneid）的阴干全皮为主要原料,经严格工艺提取而成。药理实验证明其具有抗肿瘤、镇痛及抗病毒等多种药理作用,临床应用广泛。华蟾素成分复杂,其中的水溶性及脂溶性成分均具有一定的药理作用活性。本文按照华蟾素注射剂处方,经药材提取工艺优化和乳剂处方工艺筛选制备华蟾素注射乳剂（HCSPE）,以期提高药物的稳定性,降低毒副作用,增强药物的疗效。建立了5-羟色胺的TLC定性鉴别方法;在华蟾素注射液中5-HT含量测定方法（WS3-B-3045-98）的基础上,建立了准确、稳定、操作简便的HCSPE中指标性成分含量的测定方法。以5-羟色胺含量为指标,通过正交试验优化了蟾皮的提取工艺。验证实验表明,工艺提取率高,重现性好。以外观目测法结果、离心法结果、稳定性参数Ke为指标,单因素考察油量、乳化剂、增粘剂及抗氧剂等处方因素对乳剂质量的影响,在此基础上,以精制大豆油、乳化剂及丙二醇为考察因素,以Ke为指标做正交试验筛选HCSPE最佳处方。单因素考察乳化温度、乳化时间、超声分散功率与时间、纳米机运转压力、循环次数等工艺因素对乳剂质量的影响,确定了HCSPE的最优工艺条件。HCSPE的各项理化性质表明,光学显微镜下乳滴多为球形,HCSPE的Nicomp分布强度重量径为（77.0±9.9）nm,Zeta电位为-23.7 mV,本制剂按临床使用方法稀释后得到的溶液偏高渗,pH值为5.31,粘度为3.922×10-3Pa·s。HCSPE稳定性试验表明,4000 r·min-1离心15 min,乳剂不分层;高温和光照试验提示乳剂对热较稳定,但应避光保存;40℃加速6个月、室温（25℃）留样观察6个月乳剂的各项考察指标变化不大,满足制剂稳定性要求;配伍稳定性试验结果显示与生理盐水配伍后应在2h内使用,与5%葡萄糖注射液配伍后应在4h内使用。急性毒性试验的结果表明HCSPE的LD50为209.2μg/kg,LD50的95%置信区间为206.7～211.8μg/kg。安全性试验表明,HCSPE热原检查合格,无明显血管刺激性,过敏及溶血试验合格。药效学试验结果为HCSPE≥20μg/kg时对小鼠H22肉瘤瘤质量抑制率达到26%以上,且具有一定的剂量依赖性;HCSPE40μg/kg、80μg/kg剂量能明显提高环磷酰胺所致免疫低下小鼠的廓清指数K和校正廓清指数α;HCSPE40μg/kg可明显延长小鼠对热刺激的痛觉反应时间;HCSPE20μg/kg,40μg/kg能明显延长醋酸所致扭体小鼠的扭体潜伏期,且HCSPE20μg/kg,40μg/kg,80μg/kg剂量均可减少小鼠的扭体次数。综合来看,HCSPE在抗肿瘤、调节免疫及镇痛方面优于华蟾素注射液。

全文目录


中文摘要  12-14
ABSTRACT  14-16
前言  16-20
  一、华蟾素的研究现状  16-17
  二、立题依据  17-18
  三、本课题的研究基本内容  18-20
第一章 药材提取工艺的研究  20-31
  1 仪器与试药  20
    1.1 仪器  20
    1.2 试药  20
  2 实验方法与结果  20-29
    2.1 指标性成分分析方法的建立  21-26
      2.1.1 5-HT的TLC定性鉴别  21
      2.1.2 5-HT的定量检测  21-26
        2.1.2.1 溶液的制备  22
        2.1.2.2 检测波长的确定  22-23
        2.1.2.3 温度及放置时间对5-HT含量测定的影响  23-24
        2.1.2.4 标准曲线及线性关系的考察  24-25
        2.1.2.5 精密度试验  25
        2.1.2.6 样品含量测定  25
        2.1.2.7 加样回收率试验  25-26
    2.2 药材提取工艺的研究  26-29
      2.2.1 蟾皮浸泡时间与吸水率的测定  26
      2.2.2 提取条件的选择  26-27
      2.2.3 最优提取工艺的确认  27
      2.2.4 醇沉淀除杂质  27-29
    2.3 最终提取纯化方法  29
  3 讨论  29-30
  4 本章小结  30-31
第二章 华蟾素静脉注射乳剂的处方筛选和工艺研究  31-44
  1 仪器与试药  31
    1.1 仪器  31
    1.2 试药  31
  2 实验方法与结果  31-42
    2.1 乳剂的质量评价指标  31-33
      2.1.1 光学显微镜法  31-32
      2.1.2 乳剂外观形态观察法  32
      2.1.3 离心法  32
      2.1.4 离心分光光度法  32
      2.1.5 乳剂粒径及分布  32-33
    2.2 处方筛选  33-38
      2.2.1 华蟾素静脉注射乳剂的处方组成  33
      2.2.2 制备工艺  33
      2.2.3 单因素考察  33-37
        2.2.3.1 油相的选择及用量  33
        2.2.3.2 乳化剂的选择  33-36
        2.2.3.3 增粘剂的选择及用量  36-37
        2.2.3.4 抗氧剂的选择  37
      2.2.4 正交试验优化处方  37-38
    2.3 制备工艺单因素考察  38-41
      2.3.1 乳化温度及乳化时间  38-39
      2.3.2 超声分散法制备乳剂  39-40
      2.3.3 高压乳匀法制备乳剂  40
      2.3.4 灭菌条件对乳剂质量的影响  40-41
    2.4 华蟾素乳剂的制备  41-42
      2.4.1 处方  41
      2.4.2 制备工艺  41-42
  3 讨论  42-43
  4 本章小结  43-44
第三章 华蟾素静脉注射乳剂的性质考察与稳定性试验  44-55
  1 仪器与试药  44
    1.1 仪器  44
    1.2 试药  44
  2 实验方法与结果  44-53
    2.1 华蟾素静脉注射乳剂的性质考察  44-46
      2.1.1 粒子形态  44
      2.1.2 乳剂粒径及分布的测定  44-45
      2.1.3 电学性质的测定  45
      2.1.4 其它相关性质的测定  45-46
    2.2 稳定性试验  46-53
      2.2.1 离心加速试验与稳定常数的测定  46
      2.2.2 冷冻加热循环试验  46-47
      2.2.3 影响因素试验  47-48
        2.2.3.1 高温试验  47
        2.2.3.2 强光照射试验  47-48
      2.2.4 加速试验  48-50
      2.2.5 长期试验  50-52
      2.2.6 配伍稳定性试验  52-53
  3 讨论  53-54
  4 本章小结  54-55
第四章 华蟾素静脉注射乳剂的安全性及初步药效学研究  55-66
  1 实验材料与试药  55
    1.1 实验材料  55
    1.2 试药  55
  2 实验方法与结果  55-64
    2.1 急性毒性试验  56-57
    2.2 安全性试验  57-61
      2.2.1 热原试验  57
      2.2.2 血管刺激试验  57-58
      2.2.3 过敏性试验  58-59
      2.2.4 溶血性试验  59-61
    2.3 药效学实验  61-64
      2.3.1 对小鼠移植性肝癌H_(22)生长的影响  61-62
      2.3.2 对免疫功能低下小鼠碳粒廓清试验的影响  62-63
      2.3.3 华蟾素静脉注射乳剂的镇痛作用  63-64
        2.3.3.1 小鼠热板法  63-64
        2.3.3.2 醋酸扭体法  64
  3 讨论  64-65
  4 本章小结  65-66
全文结论  66-67
参考文献  67-70
附录  70-71
致谢  71

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药炮制、制剂 > 剂型
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