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微波辅助选择性脱甲基反应及槲皮素甲基化反应研究

作　者: 方专
导　师: 何菱
学　校: 四川大学
专　业: 药物化学
关键词: 微波辐射脱甲基反应芳基甲基醚氯化锂二甲基甲酰胺东莨菪素槲皮素甲基化异鼠李素杜鹃黄素鼠李素
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

脱甲基反应作为重要的有机反应之一，在药物合成和精细化工上有着广泛的应用。酚羟基的保护，常选用的方法是将其甲基化和酰化，这两种方法各有利弊，酰化成酯易上保护也易脱保护，但该保护基仅适用中性和较温和的反应条件。而甲基化则易上保护且产物较稳定，但最后实现脱保护——脱甲基反应则一般反应条件较高，选择性较差。基于此，我们以芳基甲基醚化合物为研究对象，探讨一种更温和、更简单、更有效的脱甲基方法，并将其应用于药物合成中。一般而言，芳基甲基醚的脱甲基反应通常在酸（包括Lewis酸，如氯化铝和溴化硼）和碱性条件下进行的，而对酸或碱敏感的化合物则不适用。迄今为止，关于选择性裂解芳基甲基醚键的报道很少。因此，寻求一种简单、价廉、温和、高效、快速、选择性强的脱甲基方法，便成为本课题研究的出发点。我们以6,7-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮为断裂芳基甲基醚中甲醚键的模型化合物进行反应条件的探索，经过大量实验，找到了脱甲基反应的最优条件-以二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂，微波辐射（MWI）为加热手段，采用LiCl-DMF-MWI体系快速而有效的化学和区域选择性地断裂甲醚键。本文对溶剂、盐的用量，取代基和保护基对反应的影响进行了分析和研究，探讨了多甲氧基化合物的反应选择性以及断裂甲醚键的反应机理，并且比较了微波辐射与传统加热对反应收率的影响。该方法操作简单，条件温和，采用常见易得的试剂，反应迅速，并不受对酸、碱敏感基团的影响，收率较高，选择性好。同时，我们在东莨菪素的合成工艺研究中，采用了LiCl-DMF-MWI体系进行脱甲基反应，整个合成路线反应时间短，收率明显提高，后处理简单易于操作，使得药物合成更加绿色环保和具有实用价值。槲皮素（Quercetin）是广泛分布于许多食用和药用植物比如洋葱、茶叶、银杏等中的一类黄酮类化合物。大量研究文献表明，槲皮素是一种极强的天然抗氧化剂，具有许多重要的生理活性，如心血管保护、抗癌、抑制神经功能衰退等作用因而倍受人们关注。槲皮素结构中含有五个酚羟基，不同位置的酚羟基甲基化可以得到了具有不同生理活性的药物。人们熟知的临床用于治疗冠心病的药物——鼠李素的学位论文">异鼠李素；抗炎作用较强的鼠李素就是槲皮素甲基化结构修饰的产物。本课题通过对槲皮素甲基化的研究，力求得到五个不同位置的甲基化反应产物。经过大量实验，我们最终得到了合成3＇-O-甲基槲皮素（异鼠李素），5-O-甲基槲皮素（杜鹃黄素），7-O-甲基槲皮素（鼠李素）和中间体3,3’，4’，5-四-O-苄基槲皮素的新方法。在合成中间体3，3’，4’，5-四-O-苄基槲皮素和5-O-甲基槲皮素（杜鹃黄素）的过程中，我们找到具有选择性脱苄基作用的催化剂三氟甲烷磺酸铜（Cu（CF₃SO₃）₂）和试剂对甲苯磺酰叠氮（Ts-N₃）；由于硼砂的引入，使得选择性甲基化多元酚羟基有了新的进展。采用硼砂保护和甲基化两步连续反应的方法，成功一步合成7-O-甲基槲皮素（鼠李素）；采用酯交换，硼砂保护和甲基化三步连续反应的方法，成功合成了3’-O-甲基槲皮素（异鼠李素），并且使反应时间大大缩短，所用试剂量减少，后处理简单和收率提高。

全文目录

第一部分微波辅助选择性脱甲基反应研究及其在东莨菪素合成中的应用  3-33
   中文摘要  3-5
   英文摘要  5-7
  1.前言  7-10
  2.课题设计  10-13
  3.芳甲醚的脱甲基反应研究及东莨菪素的合成研究  13-24
  4.实验部分  24-29
  5.结语  29-30
  6.参考文献  30-33
第二部分槲皮素甲基化反应研究  33-61
   中文摘要  33-34
   英文摘要  34-36
  1.前言  36-39
  2.课题设计  39-43
  3.槲皮素单甲基化研究  43-48
  4.实验部分  48-57
  5.结语  57-58
  6.参考文献  58-61
第三部分综述  61-94
作者在读期间科研成果  94-95
致谢  95-97
附图  97-112

微波辅助选择性脱甲基反应及槲皮素甲基化反应研究

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