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上海地区耐多药及广泛耐药结核分枝杆菌的研究

作　者: 赵明
导　师: 王豪举；高谦
学　校: 西南大学
专　业: 预防兽医学
关键词: 耐多药结核分枝杆菌广泛耐药结核分枝杆菌耐药基因
分类号: R52
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

结核病(Tuberculosis)是一种古老的传染性疾病,也是一种非常重要的人兽共患传染病,在历史上曾经夺取数以万计的生命。近年来由于全球人口流动的加速,人类免疫缺陷病毒感染的流行,耐药菌株的出现和传播,以及其它一些经济和政策等方面的原因,使得结核病卷土重来,再次构成对人类健康的重大危害。我国的结核病控制工作尽管已经取得了很大的进步,但是形势依然很严峻。结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是引起结核病的病原菌,一般通过呼吸道传播。由于结核病潜伏期长的特点,传统流行病学方法对于研究结核病的传播特点具有很大局限性。自二十世纪九十年代以来,应用分子生物学方法来区分不同的结核分枝杆菌,并结合传统流行病学研究建立的分子流行病学使人们更好地理解结核病的传播特点,为有效控制结核病提供了有效的工具。本研究应用分子流行病学的方法,研究上海地区耐多药结核分枝杆菌(Multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis,MDR)及广泛耐药结核分枝杆菌杆菌(Extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis,XDR)的传播规律。选择上海市疾病预防控制中心(SCDC)结核病参比实验室2004年3月到2007年11月收集保存的菌株,总共有4,379个经诊断为培养阳性并有可用的一线药物药敏实验结果的结核病例。每一个病人的治疗史和治疗转归的结果都是很明确的。其中有247(5.6%)个病例是由耐多药结核分枝杆菌感染引起的,175个耐多药结核病人相应的菌株经过二线药物药物敏感性实验,有11个菌株被诊断为广泛耐药结核分枝杆菌。采用7位点VNTR(variable number tandem repeat sequence)的方法对所有的菌株进行基因型的分型。采用DTM-PCR(Deletion-Targeted Multiplex PCR)的方法区分北京和非北京基因型菌株。耐多药结核病人的年龄主要在30到59岁之间,广泛耐药结核病人的年龄主要在45到59岁之间。60%的耐多药结核病人和54.5%的广泛耐药结核病人是没有结核病治疗史的新发病例。56.9%的耐多药结核病人和9.1%的广泛耐药结核病人被成功治愈。新发耐多药结核病人的治愈率高于复治耐多药结核病人的治愈率。87.3%(165/189)的耐多药结核分枝杆菌以及90.9%(10/11)的广泛耐药结核分枝杆菌是北京基因型菌株。通过基因型,鉴定出了四个簇,每个簇里有两个不同的病人。我们发现在上海耐多药结核分枝杆菌和广泛耐药结核分枝杆菌的传播是个严重的问题。因此,对初治和复治结核病例进行普遍的药物敏感性实验是必要的。耐多药结核病人的治疗和诊断是结核病控制最严峻的挑战。以前的研究工作表明,传播是耐多药结核病人产生的最主要的原因,因此,快速而准确的诊断不仅仅对于最优化的治疗而且对于阻止耐药结核分枝杆菌的传播都是至关重要的。传统的药物敏感性实验是检测结核分枝杆菌耐药的“金标准”,但是需要4-6个星期的时间。为了找到一种能够快速诊断耐多药结核病的高敏感性和特异性的方法,我们选择上海市疾病预防控制中心(SCDC)结核病参比实验室2004年3月至2008年12月期间收集的菌株作回顾性的调查研究。其中有332个病例是由耐多药结核分枝杆菌感染,247个耐多药结核病人相应的菌株以及50个同一时期的药物敏感结核病人作了利福平(RIF,Rifampin)、异烟肼(INH,Isoniazid)、链霉素(SM,Streptomycin)、乙胺丁醇(EmbB,Ethambutol)、氟喹诺酮类药物(FQs,Fluoroquinolones)相应的耐药基因的测序。通过对本研究中耐多药结核病样本的耐药相关的位点的敏感性和特异性进行分析,在247个耐多药结核分枝杆菌中,我们选择了10个敏感性最好的位点(rpoB531,rpoB526,rpoB516,rpoB533,rpoB513,katG315,inhA-15,ahpC-12,ahpC-6以及ahpC-10)用于耐多药结核的预测,这10个点能够预测204株耐多药结核分枝杆菌,敏感性达到82.6%。我们的研究表明embB306与耐多药结核相关,并且用这个位点来预测耐多药结核分枝杆菌特异性高达92.6%。这10个位点联合embB306位点能够预测215株耐多药结核分枝杆菌,敏感性达到87%。这一发现有望发展成为一种能够快速诊断耐多药结核分枝杆菌的具有成本效益的商业产品。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
第1章结核病分子流行病学概述  9-15
  1.1 引言  9-10
  1.2 结核病分子流行病学常用的基因型分型方法  10-12
  1.3 分子流行病学对结核病传播规律的新发现  12-15
第2章广泛耐药结核分枝杆菌概述  15-17
  2.1 引言  15
  2.2 定义  15
  2.3 流行状况  15-16
  2.4 产生原因  16-17
第3章结核分枝杆菌耐药的分子机制  17-21
  3.1 引言  17
  3.2 结核分枝杆菌耐利福平的分子机制  17
  3.3 结核分枝杆菌耐异烟肼的分子机制  17-19
  3.4 结核分枝杆菌耐链霉素的分子机制  19
  3.5 结核分枝杆菌耐吡嗪酰胺的分子机制  19
  3.6 结核分枝杆菌耐乙胺丁醇的分子机制  19-20
  3.7 结核分枝杆菌耐喹诺酮类药物的分子机制  20-21
第4章上海地区广泛耐药结核分枝杆菌的传播  21-35
  4.1 引言  21
  4.2 材料与方法  21-28
  4.3 结果  28-32
  4.4 讨论  32-35
第5章耐多药结核分枝杆菌耐药表型和基因型的研究  35-45
  5.1 引言  35
  5.2 材料与方法  35-37
  5.3 结果  37-42
  5.4 讨论  42-45
参考文献  45-55
致谢  55-57
附录  57

上海地区耐多药及广泛耐药结核分枝杆菌的研究

内容摘要

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