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利塞膦酸钠原料药中有关物质的鉴定及其溶解度研究

作　者: 杨杰
导　师: 屈凌波；吴拥军
学　校: 郑州大学
专　业: 分析化学
关键词: 反相离子对HPLC法利塞嶙酸钠有关物质鉴定来源溶解度
分类号: TQ460.72
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 64次
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内容摘要

利塞膦酸钠作为我国目前正在研究上市的药物,在质量控制方面,尚有工作需要完善,本论文结合某企业的实际研究需要,建立了用于利塞膦酸钠有关物质研究的反相离子对HPLC法,通过对利塞膦酸钠原料药和对照品中有关物质的检查和含量测定,主要有关物质均为主成分的0.14%左右,超过了0.1%的限量,须对该有关物质进行确认。本文结合利塞膦酸钠原料药的生产工艺,对其主要有关物质进行分析确认：(1)通过液相色谱制备条件优化,建立了利塞膦酸钠主要有关物质的液相色谱制备方法,对制备液进行液质联用分析；(2)采用离子对HPLC法,对利塞膦酸钠原料药生产过程中可能引入的杂质(如中间体等)进行分析,利用它们与有关物质保留时间和不同波长下色谱行为的差别,确认原料药中的有关物质是磷酸或亚磷酸；为在利塞膦酸钠具体生产过程中简便有效的控制其质量,对其主要有关物质的来源进行研究：通过利塞膦酸有关物质的分析,确认3-吡啶乙酸盐酸盐为利塞膦酸的有关物质,而不是磷酸或亚磷酸,表明利塞膦酸钠有关物质可能是在利塞膦酸加氢氧化钠合成利塞膦酸钠或重结晶过程中引入。针对利塞膦酸钠水溶性好,其他有机溶剂溶解度差的特点,为深入研究利塞膦酸钠的溶解特性,更好的控制利塞膦酸钠生产过程中有关物质的生成,本文在研究有关物质的基础上,开展了利塞膦酸钠在不同极性溶剂体系中的溶解度特征研究,采用激光监视的动态升温法,对水-乙醇二元溶剂中利塞膦酸钠的溶解度数据进行测定,并采用两参数和三参数方程对实验数据关联拟合：利塞膦酸钠溶解度随温度上升而增加,随二元溶剂中乙醇含量的增加而显著减小,当加入乙醇摩尔分数大于0.1时,利塞膦酸钠的溶解度极低且几乎无变化；由拟合曲线计算得到的利塞膦酸钠溶解度与实验值吻合良好。测得的利塞膦酸钠溶解度数据与关联模型可作为基础数据与模型应用于利塞膦酸钠原料药的结晶过程。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-10
第一章绪论  10-16
  1.1 抗骨质疏松药利塞膦酸钠的研究背景  10-11
  1.2 利塞膦酸钠及其有关物质的分析方法概述  11-12
    1.2.1 药品中双磷酸盐及其有关物质的分析方法综述  11-12
    1.2.2 利塞膦酸钠的分析方法概述  12
  1.3 本论文的选题依据  12-14
    1.3.1 利塞膦酸钠原料药中有关物质鉴定  12-13
    1.3.2 利塞膦酸钠溶解度研究  13-14
  1.4 本论文的研究内容和方法  14-16
    1.4.1 利塞膦酸钠原料药中有关物质鉴定  14
    1.4.2 利塞膦酸钠溶解度的测定与关联  14-16
第二章利塞膦酸钠有关物质检查和含量分析  16-24
  2.1 引言  16
  2.2 仪器与试药  16
  2.3 方法与结果  16-21
    2.3.1 色谱条件与系统适用性试验  16-17
    2.3.2 利塞膦酸钠原料药有关物质检查和含量分析  17-19
    2.3.3 利塞膦酸钠对照品有关物质检查和含量分析  19-20
    2.3.4 进样精密度试验  20-21
  2.4 讨论  21-23
    2.4.1 流动相组成对利塞膦酸钠及其有关物质色谱行为的影响  21-22
    2.4.2 固定相对利塞膦酸钠及其有关物质色谱行为的影响  22-23
  2.5 小结  23-24
第三章利塞膦酸钠有关物质液相色谱法制备研究  24-30
  3.1 引言  24
  3.2 仪器与试药  24
  3.3 方法与结果  24-27
    3.3.1 色谱条件  24-25
    3.3.2 利塞膦酸钠有关物质制备  25
    3.3.3 有关物质制备液纯度测定  25-26
    3.3.4 有关物质制备液液-质联用分析  26-27
  3.4 讨论  27-29
    3.4.1 有关物质制备条件的优化  27-29
    3.4.2 有关物质制备液的质谱分析  29
  3.5 小结  29-30
第四章利塞膦酸钠原料药有关物质确认分析  30-47
  4.1 引言  30
  4.2 仪器、试药及色谱条件  30-31
    4.2.1 仪器与试药  30-31
    4.2.2 色谱条件  31
  4.3 利塞膦酸钠有关物质的确认  31-46
    4.3.1 中间体与利塞膦酸钠有关物质对照分析  31-34
    4.3.2 磷酸盐与利塞膦酸钠有关物质对照分析  34-36
    4.3.3 亚磷酸盐与利塞膦酸钠有关物质对照分析  36
    4.3.4 磷酸与利塞膦酸钠有关物质对照分析  36-40
    4.3.5 亚磷酸与利塞膦酸钠有关物质对照分析  40-44
    4.3.6 利塞膦酸钠原料药和对照品中有关物质对照分析  44-46
  4.4 小结  46-47
第五章利塞膦酸钠有关物质来源分析  47-54
  5.1 引言  47
  5.2 仪器、试药及色谱条件  47
  5.3 利塞膦酸及其有关物质色谱行为测定  47-48
  5.4 磷酸、亚磷酸与利塞膦酸有关物质对照分析  48-51
  5.5 3-吡啶乙酸盐酸盐与利塞膦酸有关物质对照分析  51-53
  5.6 利塞膦酸钠有关物质与利塞膦酸有关物质对照分析  53
  5.7 小结  53-54
第六章利塞膦酸钠在水-乙醇二元溶剂中的溶解度研究  54-61
  6.1 引言  54
  6.2 仪器与试药  54
  6.3 方法与结果  54-60
    6.3.1 利塞膦酸钠溶解度测定方法  54-55
    6.3.2 溶解度关联模型  55-56
    6.3.3 利塞膦酸钠溶解度数据测定与关联结果  56-60
  6.4 小结  60-61
第七章结论  61-62
参考文献  62-66
致谢  66-67
个人简历  67

利塞膦酸钠原料药中有关物质的鉴定及其溶解度研究

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