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三唑类抗真菌新药伏立康唑的合成工艺优化

作　者: 吕微巍
导　师: 宋航
学　校: 四川大学
专　业: 生物化工
关键词: 伏立康唑真菌相转移催化合成优化
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

伏立康唑是由美国辉瑞公司研发并刚刚上市的第二代三唑类抗真菌新药,它是氟康唑的衍生物,临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。由于其具有抗菌谱广,抗菌效力强,安全性好的特点,而国内市场对抗真菌药需求增长迅速,所以其市场潜力巨大。因此有必要对伏立康唑的合成工艺进行优化,使其更有利于工业化生产,具有较好的经济效益。本文对文献报道的合成方法和路线进行分析、比较,在总结消化文献的基础上,制定了一条以廉价的工业原料氟乙酸乙酯为起始原料的合成路线,经亲核取代、亲核加成环合、氯代、溴代、缩合、氢化和拆分等单元反应,合成出了抗真菌新药-伏立康唑,并利用核磁、高效液相色谱等技术对其结果进行鉴定和分析。我们发现氟乙酸乙酯与丙酰氯反应时,用三乙胺为相转移催化剂、氢氧化钠为碱性催化剂,不但反应条件温和,而且产率也获得了很大的提高。我们分别对溶剂种类、催化剂的用量、反应物投料比及反应温度、时间等进行了考察,发现溶剂种类对反应的影响最大,经过一系列的优化获得了较佳的工艺条件。对反应产物2-氟丙酰乙酸乙酯的分析采用了一种新的方法:高效液相色谱法对其进行定性和定量的分析,通过摸索确定了色谱条件,方法快速、准确、重现性好。在合成4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶时,我们改进了加料方式及分离纯化方法,并对其他的工艺参数进行了研究,确定出工艺条件。在该工艺条件下,不但反应产率得到一定程度的提高,而且还简便了反应操作。在对4-羟基-5-氟-6-乙

全文目录

摘要  2-4
ABSTRACT  4-8
第一章绪论  8-14
  1.1 唑类抗真菌药物的发展简史  8-10
  1.2 伏立康唑的性质及用途  10-12
  1.3 本课题研究的目的和意义  12-13
  1.4 本课题主要研究内容  13-14
第二章合成路线的选择  14-22
  2.1 以5－氟尿嘧啶为原料  14-19
    2.1.1 合成路线1  14-15
    2.1.2 合成路线2  15-16
    2.1.3 合成路线3  16-18
    2.1.4 合成路线4  18-19
  2.2 以2－氟丙酰乙酸乙酯为中间体——路线5  19-21
  2.3 讨论与分析  21-22
第三章伏立康唑两种中间体工艺条件的研究  22-36
  3.1 2-氟丙酰乙酸乙酯的合成反应机理及影响因素  22-31
    3.1.1 2－氟丙酰乙酸乙酯的反应原理  22-24
    3.1.2 反应影响因素的讨论  24-26
    3.1.3 预实验  26-28
    3.1.4 工艺条件优化  28-31
    3.1.5 小结  31
  3.2 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成反应机理及工艺优化  31-36
    3.2.1 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成原理  31-32
    3.2.2 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成工艺参数优化  32-35
    3.2.3 小结  35-36
第四章伏立康唑合成实验  36-43
  4.1 实验主要试剂、药品和仪器  36-38
  4.2 具体实验步骤  38-41
    4.2.1 2－氟丙酰乙酸乙酯的合成  38-39
    4.2.2 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成  39
    4.2.3 4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成  39
    4.2.4 6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成  39
    4.2.5 （2R，3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2.4 -三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐的合成  39-40
    4.2.6 （2R，3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2.4 -三唑-1-基）丁-2-醇的合成  40
    4.2.7 （2R，35）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇的合成  40-41
  4.3 初步经济成本分析  41-42
    4.3.1 工艺路线  41
    4.3.2 产品的原辅料成本  41
    4.3.3 生产周期  41-42
  4.4 结果与讨论  42-43
第五章分析方法及结果  43-52
  5.1 高效液相色谱分析  43-48
    5.1.1 2-氟丙酰乙酸乙酯高效液相色谱分析  43-47
    5.1.2 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的高效液相色谱分析  47-48
    5.1.3 伏立康唑的高效液相色谱图  48
  5.2 核磁分析  48-52
第六章结论与展望  52-53
  6.1 结论  52
  6.2 展望  52-53
参考文献  53-56
在读期间发表的论文和参与的研究项目  56-57
声明  57-58
致谢  58

三唑类抗真菌新药伏立康唑的合成工艺优化

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