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叶酸靶向介孔二氧化硅纳米粒与PLGA载药薄膜在药物缓释中的研究

作　者: 庞建梅
导　师: 栾玉霞
学　校: 山东大学
专　业: 药剂学
关键词: 介孔二氧化硅纳米粒离子液体 sBA-15 PLGA聚合物薄膜
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

介孔二氧化硅纳米粒(MSN)是一类由大量贯通管道组成的蜂窝状球形固体粒子,可以用于吸附或包裹大量生物活性物质。MSN具有如下优点：1)具有巨大的比表面积(>900m2／g)和比孔容积(>0.9cm3／g),有利于吸附或包裹大量的药物分子；2)具有稳定有序的介孔结构,有利于药物的包裹和释放；3)介孔孔径分布均匀且大小可调(2-10nm),有利于包裹不同分子大小的药物；4)在MSN的内外表面有大量的硅羟基,有利于被进一步修饰与应用；5)二氧化硅材料是一类无毒、可降解的生物相容性材料,可在生物医药学领域应用。以上独特的优点使得MSN在药物缓释、靶向传递系统中具有巨大的潜在应用价值。离子液体作为一种环境良性试剂,在有机化学反应、分离以及电化学方面具有广泛的应用。近年来,因其独特的物理化学性质在无机纳米材料的合成方面引起了广泛的关注。本研究以离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(BmimBF4)为模板,以低成本、无污染的硅酸钠为硅源合成具有中空或介孔结构的二氧化硅颗粒,并以介孔二氧化硅作为药物布洛芬的载体,研究了其在药物传递系统中的应用。盐酸多柔比星作为一种有效的抗生素,是治疗癌症的一线药物。然而,由于其本身缺乏对肿瘤细胞的靶向性,使其具有耐药性和副作用严重等缺点。为提高多柔比星的疗效,实现药物靶向,增加肿瘤部位药物浓度,降低药物毒副作用,多种的药物传递系统已经被研究,例如脂质体、聚合物纳米粒以及聚合物络合物等,但均未取得理想效果。叶酸作为一种常用的靶向因子,通过与受体结合对肿瘤细胞有很高的亲和力。本实验通过将单体分子氮丙啶开环聚合到SBA-15的表面形成枝状聚合物PEI的方法将MSN的表面引入大量氨基,然后通过酰胺反应将叶酸分子引入PEI修饰的SBA-15上,形成叶酸靶向的MSN药物载体。利用SEM、氮气吸附实验、FTIR、Zeta-电势及TG等多种测试手段对MSN的形貌、粒径、比表面积、介孔孔径分布、表面电荷及样品修饰量等进行了一系列表征和测试。通过浸渍的方法将盐酸多柔比星包载到MSN中,并通过TG确定其载药量。修饰前SBA-15的载药量为7.4%,叶酸靶向修饰后样品的载药量为4.3%。通过薄膜透析法研究了其体外释放行为,结果显示我们所制备的MSN载药纳米粒具有明显的延缓药物释放的效果。通过MTT法考察了空白MSN的细胞毒性和载药样品的细胞抑制率,通过荧光显微镜和流式细胞术研究了肿瘤细胞的摄取和靶向性。结果显示：叶酸靶向修饰后降低了空白介孔纳米粒的细胞毒性,荷载多柔比星的MSN系列样品对细胞的抑制性比多柔比星溶液明显增强。叶酸靶向载药MSN对细胞表面叶酸受体过度表达的HeLa细胞具有明显的靶向性,而对细胞表面叶酸受体少量表达的A549细胞不具有靶向性。此外,我们还开展了PLGA载药复合薄膜的研究。PLGA是一种可生物降解、生物相容性高且无毒的高分子材料,其作为药物缓释载体能缓慢控制药物释放长达数月。目前,PLGA为基质的载体在药物缓释系统中被广泛应用。本实验采用一种简便、快捷的方法制备了布洛芬/PLGA复合薄膜,通过控制二者的比例可以控制该复合薄膜的载药量。布洛芬/PLGA的质量比为1/5、1/3和1/2时,其载药量分别为14.7±0.2%、22.0±1.6%和29.7±0.4%。通过SEM、XRD及DSC等检测方法对该载药复合薄膜的形貌和物理化学性质进行了表征。通过透析法研究了其体外释放行为,结果显示我们所制备的布洛芬/PLGA复合薄膜具有明显的延缓药物释放的效果,且药物的释放速度可因释放介质pH及复合薄膜载药量的改变而改变。本研究证实,该方法可以快速、有效地合成具有良好缓释效果的布洛芬／PLGA复合薄膜,该薄膜是一种具有良好研究价值和发展前景的新型给药系统。

全文目录

中文摘要  10-12
ABSTRACT  12-15
符号说明  15-17
前言  17-22
第一章离子液体法制备二氧化硅粒子及其在药物传递系统中的应用  22-37
  一、材料与仪器  22-23
    1.1 材料  22
    1.2 仪器  22-23
  二、实验方法  23-30
    2.1 二氧化硅粒子的制备  23
    2.2 载药  23
    2.3 载药二氧化硅的体外释放实验  23-24
    2.4 测试方法  24
    2.5 UV法测定载药二氧化硅纳米粒体外释放研究的方法学建立  24-30
  三、结果与讨论  30-36
    3.1 TEM  30-33
    3.2 形成机理  33-34
    3.3 体外释放研究  34-36
  四、本章小结  36-37
第二章荷载盐酸多柔比星的叶酸靶向介孔二氧化硅纳米粒的研究  37-63
  一、实验材料与仪器  37-38
    1.1 材料  37-38
    1.2 仪器  38
  二、叶酸靶向二氧化硅纳米粒的制备  38-44
    2.1 FA/PEI/SBA-15的制备  38-39
    2.2 载药介孔二氧化硅纳米粒的方法学研究  39-43
    2.3 载药介孔二氧化硅纳米粒的体外释放研究  43-44
    2.4 测试方法  44
  三、载药介孔二氧化硅纳米粒的实验结果与讨论  44-52
    3.1 氮丙啶的~(13)C-NMR光谱测定  44-45
    3.2 扫描电子显微镜  45-46
    3.3 Zeta电势  46-47
    3.4 红外光谱图分析  47-48
    3.5 氮气吸附法  48-49
    3.6 TG(热重法分析)  49-51
    3.7 介孔二氧化硅纳米粒的体外释放实验  51-52
  四、载药介孔二氧化硅纳米粒的抗肿瘤活性评价  52-62
    4.1 细胞的培养  52-54
    4.2 空白纳米粒的细胞毒性试验  54-56
    4.3 载药纳米粒的抗肿瘤试验  56-58
    4.4 HeLa与A549肿瘤细胞的摄取试验  58-62
  五、本章小结  62-63
第三部分 IBU/PLGA复合薄膜药物缓释系统的研究  63-80
  一、材料与仪器  63-64
    1.1. 材料  63
    1.2. 仪器  63-64
  二、实验方法  64-65
    2.1 IBU/PLGA复合物薄膜的制备  64
    2.2 载药量与包封率的测定  64
    2.3 载药复合薄膜的体外释放实验  64-65
    2.4 测试方法  65
  三、UV法测定载药聚合物薄膜中布洛芬含量的方法的建立  65-71
    3.1 UV法测定载药量和包封率方法的建立  65-69
    3.2 UV法测定载药聚合物薄膜体外释放方法的建立  69-71
  四、结果与讨论  71-77
    4.1 形态观察  71-73
    4.2 包封率和载药量的测定  73
    4.3 X-射线衍射  73-74
    4.4 差示扫描量热分析(DSC)  74-75
    4.5 体外释放实验  75-77
  五、释药模型拟合方程  77-79
  六、本章小结  79-80
全文总结  80-82
参考文献  82-88
致谢  88-89
攻读学位期间发表的学术论文目录  89-90
文献综述  90-125
  REFERENCES  112-125
学位论文评阅及答辩情况表  125

叶酸靶向介孔二氧化硅纳米粒与PLGA载药薄膜在药物缓释中的研究

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