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SGLT2抑制剂的合成及其抗II型糖尿病活性研究

作　者: 徐鸽
导　师: 李绍顺
学　校: 上海交通大学
专　业: 制药工程
关键词: II型糖尿病 SGLT2 选择性抑制剂合成构效关系
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病，前者是由于胰岛β-细胞不能产生足够的胰岛素（胰岛素绝对缺乏）所致，后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗（胰岛素相对缺乏）所致。糖尿病患者中约有90-95%属于II型糖尿病。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）是一类在小肠粘膜（SGLT1）和肾近曲小管（SGLT2和SGLT1）中发现的葡萄糖转运基因家族。它们的功能是促进肾脏血糖的重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2，是一种创造性的治疗策略，即通过增加尿糖的排出来治疗II型糖尿病患者。目前在SGLT2抑制剂研究领域的领先者是Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca公司开发的Dapagliflozin(BMS-512148)，处于临床III期研究。本文以Dapagliflozin为先导，通过化学结构修饰和改变，合成其结构类似物，以期得到活性更好、选择性更高和代谢稳定的化合物，为开发新的SGLT2抑制剂奠定基础。我们首先合成出Dapagliflozin，然后对它的构效关系进行研究和分析。我们发现，它的A环和B环之间空间位阻较小。根据分子结构模拟，如果在B环上增加一些基团或侧链，增大A环和B环之间的空间位阻，从而形成更加稳定的分子构象，有可能使化合物更加选择性地与蛋白质结合，从而提高SGLT2/SGLT1的选择性。另外，通过对B环结构修饰，有可能增加化合物的代谢稳定性。因此，本文主要对Dapagliflozin的B环进行修饰和改造。我们设计并合成出的六个化合物，经质谱、核磁共振光谱确证了结构。经过实验检测和对比，初步体外抗糖尿病作用筛选试验显示，对SGLT2抑制活性均比Dapagliflozin有不同程度的提高。化合物C对人体SGLT2的抑制活性大约是Dapagliflozin的100倍。在对人体SGLT2和SGLT1选择性方面，化合物A和化合物E与Dapagliflozin比较相当或略高，化合物D、B和化合物F分别是Dapagliflozin的2倍、3倍和6倍。化合物C对人体SGLT2和SGLT1的选择性大约是Dapagliflozin的660倍，有进一步深入研究的价值，基本达到了最初的设计目的，为开发新的选择性的SGLT2抑制剂奠定了基础。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
第一章前言  10-17
  1.1 概述  10-11
  1.2 抗糖尿病新药的研究现状  11-17
    1. 钠－葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）  11
    2. SLC5 基因家族的功能和体内分布  11-13
    3. SGLT2 抑制剂的抗糖尿病作用机理  13-14
    4. 研发中的 SGLT2 抑制剂  14-17
第二章化合物的设计  17-20
  2.1 课题研究的目的和意义  17-18
  2.2 化合物的设计  18-20
第三章 Dapagliflozin 的合成  20
第四章 Dapagliflozin 类似物的合成  20-25
  4.1 化合物 A 的合成  20-21
  4.2 化合物 B 的合成  21-22
  4.3 化合物 C 的合成  22-23
  4.4 化合物 D 的合成  23
  4.5 化合物 E 的合成  23-24
  4.6 化合物 F 的合成  24-25
第五章抗II型糖尿病活性及构效关系研究  25-28
  5.1 体外生物活性测试  25-26
    1. 人体 SGLT2 表达载体制备  25
    2. 人体 SGLT2 稳定转染细胞系制备  25
    3. 人体 SGLT1 表达细胞制备  25-26
  5.2 目标化合物体外活性数据及构效关系讨论  26-28
第六章实验部分  28-52
  6.1 仪器和试剂  28-30
  6.2 化合物的制备  30-52
    1. Dapagliflozin 的制备  30-33
    2. Dapagliflozin 类似物的制备  33-52
参考文献  52-57
附图  57-86
致谢  86-87
攻读学位期间发表的学术论文目录  87
申报专利  87-89

SGLT2抑制剂的合成及其抗II型糖尿病活性研究

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