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基于肿瘤动物模型的临床前研究新模式初探

作 者: 韩成龙
导 师: 刘宝瑞; 钱晓萍
学 校: 南京大学
专 业: 肿瘤学
关键词: 肿瘤 临床前研究 裸鼠 动物模型 原代肿瘤模型 个体化肿瘤模型 瘤内注射 药敏实验
分类号: R73-36
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


临床前研究为临床问题的解决提供了重要依据。从历史发展的角度来看,建立科学的临床前研究肿瘤动物模型及遵循规范的研究思路保证了肿瘤临床前研究结论的可靠性及实用性。本研究提出一种基于肿瘤动物模型的临床前研究新模式。依据转化医学研究思路,首先将肿瘤治疗方面的临床问题分解并转化为若干基于肿瘤动物模型的实验问题;遵从严格的临床前研究肿瘤动物实验研究的规范,选择合理的肿瘤模型并整体设计实验计划进行实验研究;综合评估实验得出的结论,从而对临床问题进行解答。我们通过两项实验对这一模式的可行性进行初步验证。(1)小鼠H22移植瘤模型中瘤内注射紫杉醇脂质体的抑瘤作用研究。目的是为瘤内注射紫杉醇脂质体控制晚期肿瘤患者局部肿瘤提供临床应用的依据。方法采用小鼠H22皮下移植瘤模型,分别研究了超声引导下紫杉醇脂质体瘤内注射的影像特征、近红外荧光方法显示静脉给药及瘤内给药的药物分布特点、根据最佳的抑瘤效果得出给药剂量及给药频率,并验证操作的安全性。研究结果显示在75mg/kg剂量下瘤内注射3mg/ml紫杉醇脂质体每周一次的方案可达到95%的抑瘤率,较静脉途径给药有显著统计学优势(P<0.01);采用超声引导瘤内注药有助于实现瘤内药物的均匀分布;近红外荧光显像示瘤内注射后脂质体药物在瘤内持续停留;注射局部正常组织未见明显损伤。实验得出的结论为进一步临床应用提供了合理参数。(2)裸鼠人胃癌原代移植瘤模型中的体内药敏实验研究。目的是研究依据体内个体化药敏实验的结果来选择胃癌患者术后辅助化疗方案的可行性。方法是利用患者手术切除后肿瘤组织建立的裸鼠人胃癌原代肿瘤个体化肿瘤模型,验证原代移植肿瘤与原始肿瘤的病理学及基因表达特征,观察模型对多西他赛及培美曲塞药物敏感性差异。结果显示使用大组织块法为11例患者建立人胃癌个体化原代移植瘤模型,成功率100%,裸鼠肿瘤存活率96.0%(95/99),移植瘤的生物学特征与原代肿瘤无差异;药敏实验显示同一化疗药物对不同源移植瘤抑瘤率存在统计学差异(P<0.05),同源移植瘤对不同化疗药物的敏感性有统计学差异(P<0.05),结论提示在个体化肿瘤模型进行药敏研究具有可能的临床预测价值。以上实验得出的结论为临床问题的解决提供了依据。提示基于肿瘤动物模型的临床前研究模式的应用价值值得在后续工作中继续验证。

全文目录


摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
目录  9-11
前言  11
第一章 绪论  11-19
  1.1 肿瘤治疗的临床前研究  11-13
    1.1.1 临床前研究  11-12
    1.1.2 肿瘤治疗的临床前研究现状及新趋势  12-13
  1.2 肿瘤动物模型的发展历程  13-14
  1.3 临床前研究肿瘤动物模型  14-15
  1.4 研究特色  15
  1.5 本文的组织结构  15-16
  1.6 参考文献  16-19
第二章 基于肿瘤动物模型的临床前研究新方法  19-23
  2.1 临床-实验室-临床的研究策略  19-22
    2.1.1 临床问题的提出与分析  19-20
    2.1.2 临床问题转化为实验问题  20
    2.1.3 方案设计与实验研究  20-22
    2.1.4 评价结果与临床验证  22
  2.2 本章小结  22
  2.3 参考文献  22-23
第三章 小鼠H22移植瘤模型中瘤内注射紫杉醇脂质体的抑瘤作用研究  23-36
  3.1 临床问题的提出与分析  23-24
  3.2 实验问题的转化与动物实验设计方案  24-26
    3.2.1 实验中需要解决的问题  24
    3.2.2 动物模型的选择与建立  24-25
    3.2.3 设计整体实验方案  25-26
  3.3 实验材料与方法  26-28
    3.3.1 材料  26
    3.3.2 方法  26-27
    3.3.3 统计学处理  27-28
  3.4 实验结果与讨论  28-33
    3.4.1 结果  28-32
    3.4.2 讨论  32-33
  3.5 本章小结  33
  3.6 参考文献  33-36
第四章 裸鼠人胃癌原代移植瘤模型中的体内药敏实验研究  36-46
  4.1 临床问题的提出与分析  36-37
  4.2 实验问题的转化与动物实验设计方案  37-38
    4.2.1 实验中需要解决的问题  37
    4.2.2 动物模型的选择与建立  37-38
    4.2.3 整体设计方案  38
  4.3 实验材料与方法  38-39
    4.3.1 材料  38
    4.3.2 方法  38-39
    4.3.3 统计学处理  39
  4.4 实验结果与讨论  39-42
    4.4.1 结果  39-41
    4.4.2 讨论  41-42
  4.5 本章小结  42
  4.6 参考文献  42-46
第五章 总结与展望  46-48
  5.1 总结  46-47
    5.1.1 对于研究思路的整体评价  46
    5.1.2 创新之处  46
    5.1.3 不足之处  46-47
  5.2 展望  47-48
附录  48-50
硕士期间完成文章  50-51
致谢  51-53

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 肿瘤学实验研究 > 治疗实验
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