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正常人呼出气一氧化氮（FeNO）水平调查及哮喘患者FeNO不同水平与炎症表型的相关研究

作　者: 熊健
导　师: 蔡绍曦
学　校: 南方医科大学
专　业: 内科学
关键词: 哮喘呼出气一氧化氮正常参考值影响因素炎症表型
分类号: R562.25
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

研究背景及目的：支气管哮喘(简称哮喘)是气道的一种慢性过敏反应炎症性疾病。它是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞(Th2)等炎症细胞、气道上皮细胞和细胞组分参与的气道慢性过敏反应炎症性疾病。这种气道炎症导致气道高反应性的增加和广泛、易变的可逆性气流受限,临床表现为反复发作性喘息、胸闷和咳嗽症状。炎症的持续存在和症状的反复发作是主要特点。近些年来,许多国家和地区哮喘的患病率和病死率均成上升趋势,并引起世界卫生组织和各国政府的重视。世界范围内,尽管医疗费用和科学研究投入多,临床治疗药物种类也较前明显增多,但哮喘患者达到完全控制或者部分控制的比例仍然较低,其主要原因是气道炎症控制欠佳和哮喘管理水平较低。目前评价哮喘治疗效果多以症状及肺功能变化为主要评价指标,但二者均不能对哮喘的炎症本质进行直接和客观评价,临床应用有局限性。FeNO是一种气道炎性标志物,能客观和定量反应哮喘患者气道炎症水平,与传统的检测炎症水平方法如支气管粘膜活检、支气管肺泡灌洗、诱导痰细胞学分类计数等比较具有无创、简单、可重复性好等特点,FeNO水平检测在哮喘临床应用逐渐广泛,也存在一些尚待解决的问题,进一步研究FeNO在哮喘及其它疾病中的作用是当前研究的热点。多数研究证实FeNO反应气道嗜酸性炎症,以诱导痰细胞学分类计数为主要判断标准的哮喘炎症表型同样关注哮喘患者的嗜酸性炎症,FeNO和哮喘炎症表型的关系值得探讨。Ignarro LJ等在1987年发现动脉和静脉释放的能舒张血管内皮的物质即一氧化氮。产生机制主要是一氧化氮合酶(NOS)以L-精氨酸为底物通过一系列生化反应产生。Alving等1993年首次发现哮喘患者FeNO水平较正常人明显升高。Guo FH等发现哮喘患者的气道上皮细胞高表达诱导型NOS,提示NO在哮喘的发病机制中具有一定作用。多项研究证实呼出气中的一氧化氮主要来源是气道上皮细胞,是炎症诱导下NOS2表达明显上调导致其增多,由此认识到FeNO是气道炎症的标志物,检测FeNO可反应哮喘的气道炎症。长久以来,在哮喘研究领域一直缺乏易于被临床医生接受的评价哮喘气道炎症的方法,FeNO检测在一定程度上弥补了这一缺陷,其临床应用日益广泛。目前在哮喘人群筛查、诊断、监测气道炎症、预测皮质类固醇药物治疗反应、哮喘管理等方面研究及临床应用都取得重要进展。自1997年欧洲呼吸学会制定《一氧化氮呼气测定指南》到2006年全球哮喘防治创议(GINA)将FeNO纳入哮喘管理方案,特别是中华医学会呼吸病学分会在2008年将FeNO列入《支气管哮喘防治指南》,开启了其在国内应用的新篇章。随着FeNO在国内临床应用的日益广泛,其缺点也引起国内学者和临床医生的重视。在欧洲、美国等国家进行了大规模人群研究,提供了FeNO水平的正常范围和临界值,但各研究的的正常参考值范围或临界值存在差异,其原因考虑人群不同所致。既往研究发现影响正常人FeNO水平的可能因素众多,包括年龄、性别、吸烟、过敏状态、种族、身高、体重、饮食习惯、肺功能水平等,但这些因素在各项研究结论存在差异,并未形成统一认识。在国内,尚未建立适合我国人群的FeNO正常参考值范围或临界值,影响正常人FeNO水平因素的相关研究也较少。因此建立适合国内相关人群的FeNO正常参考值范围,探讨影响FeNO水平的独立因素具有重要的临床意义。FeNO作为气道炎症标志物,多数研究发现FeNO和气道嗜酸性炎症关系密切,包括FeNO和气道粘膜活检、支气管肺泡灌洗液、诱导痰细胞学等的嗜酸性炎症的关系都得到证实。然而,哮喘并非单纯嗜酸性气道炎症,多种炎症细胞和炎症分子在其发病、进展中有重要作用。以诱导痰细胞学分类和计数为参考标准的哮喘炎症表型研究就包括嗜酸性、中性、混合性及少粒细胞性四种类型。临床实践中发现部分FeNO水平增高的哮喘患者其炎症表型并非单一嗜酸性炎症,也同样存在FeNO水平正常的哮喘患者诱导痰炎症表型为嗜酸性粒细胞哮喘。而目前尚无较多研究关注哮喘患者中FeNO水平和哮喘炎症表型的分布规律。本研究针对上述问题分别进行探讨。第一部分主要研究我国南方地区健康成人呼出气一氧化氮正常参考值范围及其影响因素。第二部分主要研究哮喘患者不同FeNO水平与哮喘炎症表型的关系。对象与方法：第一部分：南方地区健康成人FeNO正常参考值范围的测定及其影响因素分析入选参加南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科于2011-6月至2011-12月在南方医科大学、社区、敬老院行FeNO的流行病学调查的志愿者共199例人群符合入选标准(见第一部分研究对象)纳入分析。199例健康成人年龄在18-80岁(38.3±18.39岁),超过60岁老年人40例。其中男性100例,女性99例。首先采用调查问卷形式记录纳入对象的一般资料,主要包括性别、年龄、身高、体重、吸烟史、过敏史、用药史、相关疾病史,体格检查情况等资料,后完善FeNO检测、肺功能检测、变应原血清特异性免疫球蛋白E(sIgE)测定。第二部分：哮喘患者不同FeNO水平与哮喘炎症表型的关系。入选2011-6月至2012-8月在南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的患者中,纳入按照2008GINA指南诊断标准符合支气管哮喘诊断的患者。首先完善一般人口学资料记录,其次完善ACQ7、白天症状评分、夜间症状评分等量表,行FeNO值测定、肺功能检查,诱导痰细胞学分类检查,共纳入符合入选标准的哮喘患者103例。按照美国胸科学会2011年《FeNO I临床实践指南》的FeNO水平分级标准进行分组,低水平组(FeNO<25ppb)共22例,中等水平组(25ppb≤FeNO<50ppb)38例,高水平组(FeNO≥50ppb)43例。按照诱导痰炎症类型分类(具体标准见诱导痰方法学)：嗜酸性粒细胞性哮喘38例,中性粒细胞性哮喘18例,混合性粒细胞性哮喘21例,少粒细胞性哮喘8例。统计学方法：所得数据采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料作正态性检验,符合正太分布以均数±标准差(x±SD)表示,如果不符合正太分布则以中位数(最大值,最小值)表示。对FeNO进行正态性检验,如果不符合正态分布行自然对数转换后为正态分布。FeNO的影响因素分析,先使用两变量相关分析(Spearman检验),对存在显著相关关系的因素纳入多元线性回归分析。三组间均数比较采用采用完全随机设计多个样本比较的Kruskl-Wallis H检验,检验多个独立样本间是否有相同分布采用多组等级／频数表资料的比较。取P<0.05为差异有统计学意义。结果：第一部分：1. FeNO正常值：FeNO在199例健康人群中值平均为16.93ppb,最小值为5ppb,最大值为47ppb。变应原sIgE阳性者(32.67±8.59ppb)显著高于阴性者(15.08±5.87ppb),P=0.000,男性(18.80±7.91ppb)显著高于女性(15.05±8.15ppb),P=0.001,老年人(20.73±10.84ppb)显著高于非老年人(15.98±7.15ppb),P=0.012。2.影响FeNO参考值的独立因素分析：对过敏状态、性别、年龄、身高、体重、FEV1、FEV1%预计值、FVC、FEV1/FVC等因素和FeNO进行双变量相关分析,过敏状态、性别、年龄、身高、体重和FeNO有显著相关关系(P<0.05),与FEV1、FEV1%预计值、FVC、FEV1/FVC无显著相关性(P>0.05)。将和FeNO水平显著相关的过敏状态、年龄、性别、身高、体重5个因素进行多元线性回归分析,所得到的关于FeNO的回归方程为：FeNO=11.332+16.455过敏状态+3.279性别+0.057年龄,R2=0.488,F=61.891,P=0.000,有统计学意义。由方程可知过敏状态、年龄和性别是影响FeNO水平的独立因素。第二部分：1.不同水平FeNO的哮喘患者人群特征分析：在性别、体重指数、过敏史、儿童哮喘史、过敏性病史,家族哮喘史、ACQ7评分、白天症状评分、夜间症状评分等哮喘患者人群特征时,各组间并无显著差异,P>0.05。2.高水平组年龄显著低于中、低水平组,P=0.038,在肺功能水平上,高水平组FEV1绝对值、FEV1%预计值显著高于中低水平组(P=0.017、P=0.022)。3. FeNO水平在嗜酸性粒细胞性哮喘显著高于非嗜酸性哮喘,差异有显著统计学意义(P<0.05),根据哮喘四种气道炎症表型分组,3个不同水平FeNO组表型之间无显著差异,(x2=2.875,v=2,P=0.238),但高水平FeNO组,嗜酸性粒细胞性哮喘远多于其它三组。结论：1.中国南方地区健康成人FeNO正常参考值范围平均值为16.93ppb,最小值为5ppb,最大值为47ppb。2.影响中国南方地区健康成人呼出气一氧化氮正常参考值的独立因素为过敏状态、年龄和性别。3.基于FeNO水平考虑哮喘的人群特征是,在性别、体重指数、过敏史、儿童哮喘史、过敏性病史,家族哮喘史及临床症状等方面时,并无显著差异。高水平组FeNO患者,FEV1绝对值、FEV1%预计值则显著高于中低水平组,年龄低于中低水平组。4. FeNO水平在嗜酸性粒细胞性哮喘显著高于非嗜酸性哮喘,根据哮喘四种气道炎症表型分组,3个不同水平FeNO组表型之间无显著差异,但在高水平FeNO组,嗜酸性粒细胞性哮喘多于另三类哮喘。

全文目录

摘要  3-9
ABSTRACT  9-18
前言  18-21
第一部分正常人呼出气—氧化氮(FeNO)水平调查  21-29
  1. 背景  21-22
  2. 研究对象与方法  22-24
  3. 结果  24-27
  4. 讨论  27-29
第二部分哮喘患者不同水平呼出气—氧化氮(FeNO)与哮喘炎症表型的相关研究  29-42
  1. 研究背景  29-30
  2. 研究对象  30-31
  3. 研究方法  31-36
  4. 统计学方法  36
  5. 结果  36-38
  6. 讨论  38-42
综述  42-47
参考文献  47-56
全文小结  56-57
附件  57-59
攻读学位期间主要成果  59-60
致谢  60-61

正常人呼出气一氧化氮（FeNO）水平调查及哮喘患者FeNO不同水平与炎症表型的相关研究

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