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菌生素及其类似物的分子内氢传递反应与光敏活性

作　者: 孔德信
导　师: 陈德展
学　校: 山东师范大学
专　业: 物理化学
关键词: 菌生素芘醒光疗光敏剂分子内氢传递分子内质子传递量子化学从头计算方法共振论
分类号: O644
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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内容摘要

本论文用量子化学方法研究了新型苝醌类光敏剂(PQP)——菌生素(HMB)及其类似物的分子内氢传递(IHT)反应，以及它的IHT与PQP光敏活性之间的关系。近年来发现苝醌类光敏剂具有优良的光致生物活性，有望发展成为新一代光疗药物以治疗肿瘤、爱滋病等顽症。PQP的活性中心是苝醌，由于独特的分子结构，无论在基态和激发态都存在分子内质子传递过程，有时也称为分子内氢传递过程。研究表明这一过程对PQP保持光敏活性具有至关重要的影响，是PQP保持良好的光敏活性的根源。然而，由于PQP分子大多具有一个以上的IHT模式，体系过于复杂，给理论和实验研究、光谱解析带来了很大的困难。特别是竹红菌素和金丝桃蒽酮的结构类似，它们的IHT的特性应该相同或相似，而实验却发现二者无论IHT特性还是光敏机制都有本质的区别。甚至到目前为止，连哪一个质子发生了IHT都没有明确的结论。菌生素是我国首次发现并进行研究的天然化合物，由于该化合物可由生物发酵方法制得，同其他PQP相比有更大的经济意义和实用价值；更重要的是HMB只有一个分子内氢键，氢传递模式简单，是研究PQP IHT反应及其光敏活性不可多得的实验和理论研究对象，对HMB的研究将有利于对IHT本质和光敏机制的深入理解。本论文首先从小分子9-HPO和naphthazarin出发，分析了共轭体系IHT的特点，探讨了合适的理论方法。然后分别研究了HMB及其母体等9种模型化合物的IHT过程，结果和PQ作了对比。最后我们还对金丝桃葸酮及其质子解离产物作了密度泛函计算，为解释竹红菌素和金丝桃蒽酮之间的差异、阐述PQP的光致生物活性的作用机制奠定了理论基础。在计算方法上，用PCModel、Chem3D软件中的分子力学方法优化分子的结构得到初始构型，然后用Gaussian 98程序进行量子化学计算。在优化的过程中，按照方法由低到高的顺序，先进行AM1半经验计算，再用HF从头计算方法对各平衡构型及过渡态进行结构优化，并计算频率以验证过渡态。激发态的计算采用了Gaussian中的组态相互作用方法(CIS)，对于HYP激发态的半经验计算采用了Mopac程序。本论文的主要结论如下： 1、通过对HMB及9种模型化合物的计算发现：此类体系的能量和IHT势垒主要由其共振模式决定，侧链、侧环的影响较小。顺式IHT的势垒为33.4～41.6kJ／mol，反式IHT的势垒为15.99-24.77kJ／mol，反应势垒低于一般的化学反应，所以HMB分子中存在着快速的IHT。IHT的势垒与氢电荷的变化、氢原子的位移呈较好的线性关系。 2、IHT可导致PQP分子的异构化，使HMB、PQ等有独特的基态、激发态势能面。在基态时，顺式构型的共振模式较多，能量比反式构型低门．45 kJ／mol，为优势构型；而在单重激发态时，反式构型的能量比顺式构型低 33．sl kJ／mol，为优势构型。并且单重激发态的势垒也比基态低，只有 6．3 skJ／mol，这使 HMB激发态 IHT的效率更高。3、对HMB活性中心的单重激发态结构进行三重态的单点能计算发现：在IHT反应前后的稳定构型时，三重态的能量低于单重态的能量；而在氢传递的过渡态时，三重态的能量高于单重态的能量，所以单重激发态IHT的势能面和三重态的势能面存在等能点。在发生激发态IHT时，分子容易沿IHT的势能曲线在等能点转入能量更低的三重激发态，从而提高HMB的三重态量子产率。这一规律同样适用于其它 PQP分子，这是 IHT在 PQP光敏活性中作用的一个方面。另一方面， IHT的存在使 PQP解离到溶液中的质子增多，从而可以酸化其环境，使PQP增加了一条光敏途径。4、竹红菌素和金丝桃恿酮的IHT特性和光敏机制存在较大差异的主要原因是二者 IHT的方式并不相同。竹红菌素的IHT发生在分子长轴两端的羟基和碳基之间， IHT需要整个分子共振的参与，势垒相对较高，反应的时间常数也较大。而金丝桃葱酮的IHT是在质子解离之后发生在侧位羟基和氧负离子之间，该IHT不需要分子共振的协同，并且HYP中两个氧原子之间的距离也小于竹红菌素羟基氧和碳基氧之间的距离，所以金丝桃恿酮的1＊T势垒低，速度快。刃5、多环共轭结构、独特的势能面和 IHT反应、分子的非平面结构是 PQP光敏活性的结构基础。多环共轭结构使PQP可以吸收合适波长的光达到激发态；独特的势能面结构使光致互变异构即激发态IHT高效率地进行，提高三重态的量子产率，并且促进质子解离而酸化环境；非平面的结构可以抑制荧光的发生。6、由于在两种构型之间的转化只需要一个质子传递就可以发生，所以 PQP的光敏活性并不依赖于多个质子传递的协同作用。对naphthazdrin的计算发现：在基态和激发态的单质子传递势垒分别为57．18 kJ／mol和 16．11 kJ／mol，而双质子传递需要的能量分别为 100．．55 kJ／mol和 37．58 hi／mol，所以通常情况下分子只发生单质子传递。HMB虽然只有一个分子内氢键；IHT tR式也只有一种，但是它的IHT 的势垒、氢原子的位移、电荷变化等都和竹红菌素十分类似，实验也证明其有光敏活性。

全文目录

中文摘要  4-6
英文摘要  6-9
主要缩写词列表  9-13
第一章引言  13-25
  1．1 论文工作的背景和意义  13-16
    1．1．1 光动力疗法  13-15
    1．1．2 分子内氢传递  15-16
  1．2 国际国内的研究现状与进展  16-21
    1．2．1 竹红菌素的研究现状  17-19
    1．2．2 HYP的研究现状  19-20
    1．2．3 竹红菌素和金丝桃蒽酮的差异  20
    1．2．4 有关光敏机制等方面的研究  20-21
  1．3 课题的提出及论文的研究内容、方案  21-23
    1．3．1 该领域存在的问题及解决的办法  21-22
    1．3．2 论文的研究目标、内容和方法  22-23
  参考文献  23-25
第二章理论基础及计算方法  25-39
  2．1 光物理过程、光敏作用与光动力治疗  25-28
    2．1．1 电子跃迁和激发态的光物理过程  25-27
    2．1．2 分子荧光  27
    2．1．3 光敏作用与光动力治疗  27-28
  2．2 化学模型和分子模拟技术  28-37
    2．2．1 化学模型  29-30
    2．2．2 量子力学  30-34
      2．2．2．1 Hartree—Fock理论  30-32
      2．2．2．2 CI-Singles方法  32-33
      2．2．2．3 密度泛函方法  33-34
    2．2．3 分子力学和分子动力学  34-35
      2．2．3．1 分子力学  34
      2．2．3．2 分子动力学  34-35
    2．2．4 各种理论计算方法的比较  35
    2．2．5 计算机分子模型技术  35-37
  参考文献  37-39
第三章小体系的分子内氢传递反应的计算  39-53
  3．1 9-HPO分子内氢传递过程的理论计算  39-43
    3．1．1 计算方法  40
    3．1．2 结果与讨论  40-43
      3．1．2．1 9-HPO的能量参数和IHT过渡态的确认  40-41
      3．1．2．2 IHT过渡态的几何构型  41-42
      3．1．2．3 IHT过渡态的电荷和偶极矩  42-43
      3．1．2．4 各种理论方法结果的比较  43
    3．1．3 结论  43
  3．2 PQP分子内会存在双质子传递吗？  43-50
    3．2．1 引言  44-45
    3．2．2 理论方法  45
    3．2．3 计算结果  45-48
      3．2．3．1 naphthazarin的结构  45-46
      3．2．3．2 电荷和偶极矩  46-47
      3．2．3．3 能量和势垒  47-48
      3．2．3．4 双质子传递  48
    3．2．4 讨论  48-50
      3．2．4．1 naphthazarin的激发态光物理过程  48-49
      3．2．4．2 共振论对两种异构体的能量的解释  49
      3．2．4．3 分子内氢传递和分子内质子传递  49-50
  参考文献  50-53
第四章 HMB体系的分子内氢传递与光敏机制  53-71
  4．1 HMB体系的分子内氢传递  53-62
    4．1．1 计算方法  55-56
    4．1．2 结果与讨论  56-62
      4．1．2．1 HMB系列模型化合物的结构  56-57
      4．1．2．2 能量和势垒  57-58
      4．1．2．3 模型化合物的势垒与H17的电荷变化等的关系  58-61
      4．1．2．4 化合物I和PQ的比较  61-62
    4．1．3 结论  62
  4．2 化合物I光物理过程的理论研究  62-68
    4．2．1 计算方法  63
    4．2．2 结果与讨论  63-68
      4．2．2．1 能量  63-64
      4．2．2．2 IHT过程中的结构变化  64-65
      4．2．2．3 电荷和偶极矩  65-66
      4．2．2．4 I和PQ的HOMO、LUMO比较  66
      4．2．2．5 I的激发态光物理过程  66-68
    4．2．3 结论  68
  参考文献  68-71
第五章 IHT在苝醌类光敏剂光敏活性中的作用  71-87
  5．1 HYP构象变化的密度泛函理论研究  71-76
    5．1．1 HYP结构的复杂性  71-73
    5．1．2 HYP侧位氢键的计算  73
    5．1．3 HYP的结构异构体能量  73-75
    5．1．4 HYP的氢解离  75-76
  5．2 PQP分子内氢传递的共振分析及其与光敏活性的关系  76-83
    5．2．1 分子内氢传递与共振  76-77
    5．2．2 PQP的共振分析  77-78
    5．2．3 对竹红菌素与HYP诸多差异的初步解释  78-80
      5．2．3．1 对竹红菌素和金丝桃蒽酮IHT特性差异的解释  78-79
      5．2．3．2 对竹红菌素和金丝桃蒽酮荧光光谱差异的解释  79-80
      5．2．3．3 对竹红菌素和金丝桃蒽酮酸性差异的解释  80
    5．2．4 电子激发态及氢转移  80-81
    5．2．5 IHT在PQP光敏活性中的作用  81-83
    5．2．6 PQP的光敏活性的结构基础  83
  5．3 论文总结及展望  83-85
    5．3．1 论文总结  83-84
    5．3．2 论文存在的不足以及对今后的工作的展望  84-85
  参考文献  85-87
附录一图表索引  87-89
附录二硕士期间发表及准备的论文及参与的研究项目  89-91
致谢  91

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