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IL12A、IL12B基因多态性及HBV感染与肝细胞肝癌易感性的关联研究

作　者: 刘莉
导　师: 刘政
学　校: 南京医科大学
专　业: 内科学
关键词: IL12A IL12B 基因多态性肝细胞肝癌病例对照研究
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

肝细胞肝癌是发病率位居全球癌症中第6位,死亡率为第3位的恶性肿瘤。2002年全球新发肝细胞肝癌病例估计超过62万,由于预后较差,肝癌死亡病例几乎与新发病例一致,达到59.8万。肝细胞肝癌的发病率具有明显的地区差异,东亚、东南亚国家和热带非洲的肝细胞肝癌发病率最高。中国是肝细胞肝癌的高发地区之一,全球55%的肝细胞肝癌病例发生在中国。宏观流行病学研究发现,肝癌主要的环境危险因素包括慢性肝炎病毒(HBV/HCV)感染、饮食摄入黄曲霉毒素和饮水中的微囊藻毒素等,其中HBV和HCV病毒感染是最常见的肝细胞肝癌致病因素。研究表明,75%-80%的肝细胞肝癌是由持续的HBV (50%–55%)或HCV(25%–30%)感染引起。据报道全球有20亿人曾经感染过HBV,其中有3.0亿慢性HBV感染者,然而,仅有一小部分终身携带HBV者最终发展成肝细胞肝癌。目前认为,肝细胞肝癌的发生、发展是基因与基因,基因与环境共同调控的复杂过程,机体对HBV的清除能力存在个体差异,这可能是导致个体感染HBV后不同结局的重要原因,因此在与HBV清除相关的免疫通路中寻找肝癌易感基因是目前研究的热点。研究表明,细胞免疫在HBV清除过程中发挥着重要的作用。白细胞介素-12(Interleukin-12,IL12)是一种异源二聚体结构的前炎症因子,分别由35kDa的轻链(也称p35)和一个40kDa(也称p40)的重链通过二硫键连接而成的,亚单位p35和p40分别由白细胞介素12A(Interleukin12A,IL12A)和白细胞介素12B(Interleukin12B,IL12B)基因编码。IL12能诱导Th1细胞分化,促进γ干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)的产生,并在固有免疫和获得免疫之间建立起重要联系,处于Th1免疫过程的中心地位。除了抗病毒活性, IL12还具有较强的抗肿瘤活性,其抗肿瘤活性在小鼠肿瘤模型中有大量的报道,它通过激活Th1获得性免疫和CTL在抗血管生成和消退肿瘤的过程中发挥作用。基于IL12的相关功能,已有一些有关IL12A和IL12B基因多态性与肿瘤关系的研究报道,其中包括宫颈癌,胃癌,肺癌,非霍奇金淋巴瘤和其他肿瘤。但国内外对于IL12A和IL12B基因多态性与肝细胞肝癌遗传易感性关系研究非常少。本研究旨在通过分子流行病学的手段,采用病例对照研究方法,对基因IL12A、IL12B潜在功能性SNPs(single nucleotide polymorphism,SNP)和肝细胞肝癌遗传易感性的关系进行研究。结果对于进一步阐明肝细胞肝癌的发病机制和发现与我国人群肝细胞肝癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,从而为实施目标明确的个体预防具有重要的理论和实践意义。本研究采用潜在功能学SNP的选点策略,在IL12A和IL12B基因中共找到3个中国人群最小等位基因频率(MAF,minor allele frequency)大于0.05的潜在功能学SNP位点,分别为IL12A基因的rs2243115(5’UTR T>G),rs568408(3’UTR G>A)和IL12B基因的rs3212227(3’UTR A>C),探讨了它们与肝细胞肝癌发病的关联。采用病例对照研究设计,选择869例江苏地区确诊的肝细胞肝癌患者和经年龄、性别和地区匹配的891例无肿瘤史的健康对照。采用限制性片断长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)和引物引入限制性分析(Primer Introduced Restriction Analysis,PCR-PIRA)法设计引物和内切酶进行基因分型。基因型检测采用盲法,并随机抽取10%样本重复检测进行实验室质量控制。结果发现:在调整年龄、性别等因素后,携带IL12A rs568408 GA/AA突变基因型的个体发生肝细胞肝癌的风险较携带IL12A rs568408 GG野生基因型的个体增加了53%(调整OR=1.53,95% CI=1.17-2.00)。分层分析表明,该位点的作用在HBV阴性患者中更为显著(调整OR=1.71, 95% CI =1.23-2.39)。本研究结果表明,IL12A rs568408基因多态性位点可能影响江苏人群肝细胞肝癌发病风险,并且与HBV感染有关。

全文目录

一、中文摘要  4-7
二、英文摘要  7-10
三、正文  10-30
  前言  10-12
  材料与方法  12-18
  结果  18-21
  讨论  21-24
  小结  24-25
  参考文献  25-30
四、综述及参考文献  30-47
五、附录  47-48
六、已发表论文  48-49
致谢  49

IL12A、IL12B基因多态性及HBV感染与肝细胞肝癌易感性的关联研究

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